<<К списку статей

Материнские инфекции и шизофрения.

Алан Браун, Пол Патерсон.

Бюллетень шизофрении 2011;37(2):284-290,2011. Oxford University Press.

     Публикуется все больше работ, свидетельствующих о роли пренатальных инфекций в этиологии шизофрении. Эпидемиологические исследования указывают на то, что грипп и болезни, передающиеся половым путем, у беременных женщин связаны с патологией у их детей. Доклинические исследования материнского иммунного ответа показали нейробиологическое воздействие этих инфекций, связанное с возникновением шизофрении. Предыдущие исследования предполагают, что лечение или профилактика, направленные на эти и другие инфекции, могли бы быть очень эффективны в снижении случаев шизофрении. Известно, что данные инфекции весьма распространены среди населения и статистическая взаимосвязь, выявленная эпидемиологическими исследованиями, между этими и другими микроорганизмами и шизофренией, весьма значительна. К счастью, заболеваемость этими инфекциями может быть снижена относительно простыми и недорогими вмешательствами, которые могут быть развернуты для больших групп населения. Таким образом, в данной статье, мы сфокусируемся на возможности предотвращения шизофрении путем контроля над инфекциями, используя три инфекции в качестве примера.
     Мы попытаемся извлечь уроки из предыдущих попыток контроля над этими инфекциями в области общественного здравоохранения.

     Накопленные данные эпидемиологических исследований предполагают участие материнских инфекций в этиологии шизофрении. Вопрос инфекции как этиологического фактора является наиболее подходящим для данного выпуска Бюллетеня Шизофрении, сфокусированного на профилактике, поскольку в данном случае уже применялись крупномасштабные успешные превентивные меры. Материнская инфекция рассматривается как один из факторов риска шизофрении, учитывая доказанное влияние на мозг инфекций, передающихся половым путем и вызывающих врожденные аномалии, разнообразные трудности при обучении в школе и поведенческие отклонения. Уже в течение многих лет известно, что дети, пострадавшие во время беременности от краснухи, токсоплазмы, простого вируса герпеса и других инфекций, находятся в зоне значительного риска развития расстройств нервной системы, в том числе умственной отсталости, неспособности к обучению, нейросенсорных дисфункций и структурных аномалий мозга (1).
     Хотя и ранее предполагали, что инфекции могут играть роль в этиологии шизофрении, практические исследования не проводились до конца 80-х годов (2). В это время было проанализировано, имеется ли соответствие между эпидемиями гриппа и случаями врожденной шизофрении (если субъект переносил эпидемию внутриутробно). Исследования показали повышенную частоту шизофрении среди тех, кто находился во внутриутробном состоянии во втором триместре беременности во время эпидемии (3,4), хотя некоторые последующие работы, имевшие большую выборку и более детальное установление факта шизофрении, не смогли продемонстрировать такие же результаты (5,6). Рецензии и критику этих исследований можно найти у Selten J.P. and al., 2010 (7). Эпидемиологические исследования прочих инфекций (8,9), включая ОРВИ у матерей, корь, ветрянку, свинку и полиомиелит, показали факты, доказывающие связь с шизофренией (9,10,11).
     Существует ряд методологических ограничений, затрудняющих исследования в данном направлении, включая: использование социально-эпидемиологических отчетов с несовпадающими классификациями инфекций, отсутствие документации об инфекциях во время беременности, предположение о доношенности беременности во всех случаях. Каждое из этих ограничений снижает ценность найденных фактов и, возможно, это объясняет несоответствие между результатами. Таким образом, с нашей точки зрения, скорее всего более не целесообразно продолжать эпидемиологические исследования, направленные на выявление связи между внутриутробной инфекцией и шизофренией.

     Описанные выше методологические недостатки были основным побудительным мотивом для нашей группы и прочих исследователей инициировать работы по изучению контингента, рожденного в определенном временном отрезке, нацеленные на уточнение гипотез о связи инфекции и шизофрении (2). Исследования детей, рожденных в определенном временном отрезке и географической области, для которых воздействие инфекции в течение беременности может быть установлено, принесло ряд методологических преимуществ, включая формализованную информацию о материнских заболеваниях в течение беременности, дальнейшее длительное сопровождение, точное установление времени инфекции в течение беременности и контроля иных, влияющих факторов. Использование архивных биологических образцов от матери или младенца позволило исследователям еще больше усилить эффект ограничения выборки, поскольку это позволило измерять биомаркеры инфекции во время беременности.
     Эти исследования привели к констатации определенных фактов (2). Наша группа продемонстрировала, что дородовое воздействие краснухи было связано с 5-кратным увеличением риска психозов в молодом возрасте. Среди тех, кто перенес краснуху во внутриутробном периоде (12), более чем у 20% в молодом возрасте был поставлен диагноз шизофрении или диагноз шизофренического спектра нарушений (13). Воздействие гриппа, регистрировавшееся путем измерения титра материнских антител в течение беременности, было связано с 3-х кратным увеличением риска шизофрении в случае воздействия в середине и в конце беременности и 7 кратном увеличении риска нарушений в случае воздействия в первом триместре (14). Увеличенное количество материнских IgG антител к Toxoplasma gondii было связано более чем с 2-х кратным увеличением риска шизофрении (1,15,16). Эти данные подтверждаются Датскими исследованиями, в которых изучались образцы крови в бумажных фильтрах, взятых у новорожденных в течение первой недели после рождения (17). Материнские инфекции, передаваемые половым путем, в широком смысле, оказались связанными с 5-кратным увеличением риска шизофрении, если воздействие происходило во время зачатия (18,19,20,21,22). Воздействие материнских респираторных инфекций было связано с 2-х кратным увеличением риска шизофрении (23,24).
     Таким образом, выше изложенные исследования продемонстрировали несколько ключевых методологических преимуществ, позволивших провести более строгую проверку связи между материнскими инфекциями и шизофренией. Исследования контингентов, проведенные до настоящего времени, подтвердили гипотезу о том, что материнские вирусные, протозойные и бактериальные инфекции увеличивают риск возникновения шизофрении у потомства во взрослом возрасте.

     Существенной областью исследования является механизм влияния материнских инфекций на увеличение риска возникновения шизофрении. Ряд инфекционных агентов, особенно при краснушной инфекции, некоторые микроорганизмы, передающиеся половым путем, имеют способность преодоления плацентарного барьера. Описан патогенез изменений у эмбриона (1). Однако все более и более очевидно, что большое количество исследований в области инфекций и шизофрении базируются на косвенных данных. Один из самых популярных механизмов основан на выделении материнских цитокинов при инфекционном поражении. Эти белки могут проходить через плаценту и воздействовать разнообразными способами на развитие мозга эмбриона (25). Особенно интересны результаты моделирования материнских инфекций на животных. В одном исследовании на мышах материнские инфекции имитировались с помощью полиинозиновой и полицитидиловой кислоты, синтетическая двуспиральная РНК которой стимулирует материнскую иммунную систему, так как если бы имела место вирусная инфекция. В похожей модели на крысах используется введение липополисахарида для имитации воздействия материнской бактериальной инфекции. В исследовании полиинозиновой и полицитидиловой кислотной модели материнской иммунной активации взрослые потомки демонстрируют набор поведенческих отклонений, напоминающих симптомы шизофрении (повышенную тревогу, восприимчивость к глютамину, нехватку социальных взаимодействий, оперативной памяти, симптомы угнетения сознания). Взрослые потомки также демонстрируют добавочные неврологические и нейропсихологические симптомы, отмечающиеся при шизофрении: расширение желудочковой системы мозга, пространственные нарушения (26,27). Исследуя механизмы материнской инфекции, Смит с соавторами (28) обнаружили, что цитокин инерлейкин-6 (IL-6) участвует в возникновении эффекта материнской иммунной активации (МИА). В этом исследовании, антитела к IL-6, которые нейтрализовывали эффект этого белка, вызывали у мышей обратное развитие изменений поведения, вызванных полиинозиновой и полицитидиловой кислотой. В дополнение, у потомства самок животных, у которых ген IL-6 был удален, не отмечалось упомянутых мозговых или поведенческих аномалий. Более того, отклонения в поведении, наблюдаемые в случае воздействия полиинозиновой и полицитидиловой кислот, могут быть стимулированы однократным введением IL-6 (29).
     Браун с соавт. (30) продемонстрировали, что воздействие повышенного материнского интерлейкина-8, противовоспалительных хемокинов, во втором и третьем триместре связаны с увеличением риска шизофрении в два раза. В исследованиях цитокинеза и шизофрении у детей, материнский перинатальный уровень фактора некроза опухоли-a, противовоспалительных цитокинов, были увеличены в случаях психотических расстройств (31).
     Хотя цитокинез представляется наиболее ярким механизмом, повышающим риск шизофрении в результате перинатальных инфекций, нельзя исключать и другие возможные варианты патогенеза, включая гипертермию, которая тератогенна для животных; гипоксию плода (32); использование ряда лекарств от гриппа, доступных без рецепта, такие, например, как аспирин (33,34,35).

     Если внутриутробные инфекции будут признаны как фактор в этиологии шизофрении, это будет иметь значительные последствия для предотвращения заболевания, учитывая, что множество методик, ориентированных на профилактику и лечение инфекций хорошо интегрированы в систему общественного здравоохранения. Относительный риск для населения – это оценка влияния на частоту заболеваемости путем удаления причинного воздействия (PAR коэффициент). Относительный риск для населения определяется величиной воздействия фактора и распространенности среди населения (36). Несколько инфекций, предполагаемых в качестве причины возникновения шизофрении, включая грипп, токсоплазмоз и инфекции, передаваемые половым путем, чрезвычайно распространены среди населения США и всего мира. Браун и Деркитс (2) продемонстрировали, что PAR коэффициент для этих инфекций равен приблизительно 30% (PAR рассчитан как RR−1P1/RR, где RR – это относительный риск и P1 – доля, подвергшихся воздействию). Основываясь на этих цифрах, можно сказать, что профилактика среди нашей выборки беременных могла бы снизить количество случаев шизофрении приблизительно на треть. Однако необходимо осознавать, что цифры могут быть преувеличены, если истинный размер эффекта был меньше. И, более того, распространенность этих инфекций среди населения может колебаться. Необходимо также отметить, что эти цифры не включают бактериальные инфекции, которые также могут быть факторами риска, и другие инфекции, влияние которых еще не было исследовано в связи с шизофренией. В следующих разделах мы опишем примеры контроля связанных с шизофренией инфекций, и их потенциальную связь с предотвращением заболевания.

     В настоящее время вакцинация стала основной в профилактике гриппа. Это безопасный и эффективный способ, который позволяет предотвратить само заболевание и спасти тысячи жизней, особенно среди контингентов из группы риска. Каждый год разрабатываются новые вакцины в связи с развитием штаммов вируса (антигенный дрейф) и разнообразными изменениями серотипов (антигенный сдвиг)(37). Существенный прогресс был достигнут в ускорении разработки вакцин против гриппа, о чем свидетельствует отклик научного сообщества на эпидемию H1N1 («свиного гриппа»). Достижения в распознавании геномных и антигенных последовательностей этих вирусов стали основным фактором в разработке вакцины против H1N1, что способствовало успешной борьбе с эпидемией.
     Некоторые данные свидетельствуют о том, что беременные женщины являются целью для вакцинации, учитывая, что они находятся в группе высокого риска в плане фетальной заболеваемости и смертности(38). По данным последнего обзора (39), эффект повышения смертности новорожденных детей, включая смертность от сердечно-легочной недостаточности, коррелирует с качеством беременности, что, однако, противоречит данным других исследований (40,41). Что касается смертности матерей от гриппа во время беременности, межпандемический уровень материнской смертности остается низким, несмотря на увеличение их смертности во время пандемий гриппа (42,43,44).
     Нет четких доказательств, что исход непосредственной беременности, протекавшей с гриппом матери, связан с преждевременными родами, низкими показателями по шкале Апгар, врожденными аномалиями (39). Единственным исключением являются эмбриональные потери в пандемию 1918-1919 годов (45). Хотя не существует рандомизированных исследований по результатам вакцинации против гриппа, некоторые клинические работы показали тенденцию к уменьшению эпизодов ОРЗ среди беременных (46,47). Единственное рандомизированное исследование показало сокращение лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции у младенцев от иммунизированных матерей (38).
     В нескольких исследованиях оценивалась безопасность вакцинации против гриппа во время беременности и влияние результатов этой работы на потомство. На большой выборке матерей и детей в рамках перинатального проекта, не наблюдалось увеличения случаев смертности и пороков развития плода в возрасте 4 лет среди потомства матерей, получавших вакцинацию против гриппа во время беременности, (48,49) и, также, не отмечалось увеличения случаев кесарева сечения и преждевременных родов в еще одной когорте анализа (47). Стоит отметить, однако, что ни одно из этих исследований, не включало долгосрочного наблюдения за физическим или психическим статусом ребенка.
     В заключение, необходимо отметить, что есть некоторые доказательства того, что гриппозная инфекция во время беременности может увеличить риск осложнений у матери, а вакцинация может снизить риск заболевания матерью ОРЗ и снизить риск развития гриппа у ребенка. Хотя не вполне ясен защитный эффект вакцинации против гриппа на перинатальные осложнения и развитие пороков у потомства, есть данные о заметном отсутствии потенциальных негативных последствий вакцинации против гриппа у детей.
     Существующие рекомендации ряда учреждений (Центры по контролю заболеваемости, Американский колледж акушеров и гинекологов) включают универсальные вакцинации против гриппа для беременных женщин. Понятно, что повышенный риск развития шизофрении у лиц, чьи матери подвергались воздействию гриппа в начале-середине беременности, может быть связан с цитокиновым ответом на инфекцию, в основе которой лежит эффект материнской иммунной активации (МИА). Стоит также отметить, что в исследованиях на грызунах показано, что даже в отсутствии возбудителя, активация материнской иммунной системы является достаточной для возможности получения потомства с шизофренией (27). Вакцинация также стимулирует материнскую иммунную систему, исследования на животных свидетельствуют и об отрицательных моментах всеобщей вакцинации во время беременности. Хотя стимуляция иммунной системы при возникновении инфекции, несомненно, будет выше, чем от вакцинации, есть значительные различия в индивидуальных ответах на вакцинацию.
     Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, в частности, исследования выборок с установлением долгосрочных прогнозов, и исследования, направленные на оценку материнского цитокин-ответа с результатами развития плода после вакцинации. На наш взгляд, пока эти исследования еще не закончены, разумным подходом является вакцинация беременных женщин с отягощенным анамнезом и иммунизация небеременных женщин репродуктивного возраста (14).

     Профилактика токсоплазменной инфекции основана на контроле за основными источниками возбудителя. Заражение человека происходит из почвы или воды, ооцисты могут находиться в недоваренном мясе. Возможны и другие, менее распространенные способы (50). Непосредственный контакт с кошками, кажется, не представляет значительного риска инфекции у людей (51,52). Несмотря на высокую распространенность токсоплазмоза у животных из семейства кошачьих, ооцисты достаточно быстро погибают во внешней среде. Хотя разумно принимать адекватные меры предосторожности для защиты от воздействия T. gondii, при опорожнении «кошачьего туалета», необходимо нечто большее, что будет иметь влияние на снижение воздействия этого возбудителя. Общие рекомендации включают использование перчаток при садовых работах или других взаимодействия с почвой, и мытье рук после этих мероприятий. Адекватное приготовление мяса заключается в соответствующей длительности жарения или варения перед употреблением (1 ч при 50 ° С), или более высоких кратных температурах, что инактивирует Т.ооцисты. Приготовление пищи из инфицированного мяса в микроволновой печи не гарантирует уничтожение паразита (53). Кроме того, было показано, что замораживание мяса в течение 2 дней при температуре -20 ° С достаточно для инактивации возбудителя. Изменение других потребительских привычек, таких как мытье кухонных ножей после резки мяса, фруктов и овощей, и частое мытье рук, также могут иметь влияние на возможность инфицирования T. gondii.
     Стоит подчеркнyть, что шизофрения была связана в ранее рассмотренных исследованиях с повышенной концентрацией антитоксоплазменных IgG антител. (16,17) Показано, что лишь незначительное меньшинство из этих инфекций были приобретены во время беременности, предполагая, что большинство инфекций развились до беременности. Таким образом, вышеизложенные рекомендации должны быть начаты задолго до репродуктивного возраста и в идеале должны быть применены повсеместно. Тем не менее, относительная простота и отсутствие затрат для этих превентивных мер представляет повод для оптимизма и, возможно, стало причиной значительного снижения распространенности T. gondii в США, с 14,1% среди лиц в возрасте 12-49 лет в 1988 - 1994 г.г., до 9,0% в этой возрастной группе с 1999 по 2004 год(54).

     G / R инфекции (ИППП) представляют собой серьезную проблему для глобального здравоохранения, потому что они широко распространены, особенно в репродуктивном возрасте популяции. В ряде случаев ИППП приводят к инвалидизации. Были предприняты серьезные усилия для предотвращения (и лечения) этих инфекций, хотя и с различной степенью успеха. Предотвращение G / R инфекций, имеет давнюю историю, восходящую к хирургу Т. Parran, который в 1937 году, предложил создать формальную систему эпиднадзора за ИППП. Поскольку профилактика и лечение ИППП рассмотрены гораздо более подробно в другом месте (см. отличные обзоры Low et al. (55) и Stoner, (56)), мы сосредоточимся на наиболее важных вопросах, имеющих отношение к профилактике.
     Первичная профилактика включает меры по сокращению инфицирования ИППП и ограничению распространения инфекции, если заражение произошло. Эти подходы включают в себя политику государства в области здравоохранения, в которую входят образовательные программы, способствующие безопасному сексу, постоянное использование презервативов, более позднее начало половых контактов, и уведомление партнера. Вирус папилломы человека (ВПЧ) является первой ИППП, для которой были разработаны эффективные вакцины. Четырехвалентная вакцина, предотвращающая рак и бородавки, продается под названием Гардасил и двухвалентная вакцина, ориентированная только на канцерогенные типы ВПЧ, также была разработана. Гардасил представляет собой прототип профилактического средства при лечении других ИППП, учитывая, что он применяется у детей уже в возрасте 9 лет до начала половой жизни. В связи с этим реализация широкомасштабной программы вакцинации Гардасилом может быть поучительным для профилактики других позже начинающихся расстройств, включая шизофрению. В случае Gardasil, правительству и организациям здравоохранения, возможно, придется считаться с мнением, что он может поощрять или даже способствовать раннему началу половой жизни. (55,57)
     Вторичная профилактика включает в себя лечение антибиотиками, в том числе лиц, имевших контакт с ИППП, но не проявляющих признаков заражения. Несколько ИППП излечимы антибактериальной терапией и включают в себя (но не ограничиваются) гонорею, хламидиоз и трихомониаз. Гонорею долго лечили с использованием «старых» антибиотиков, включая пенициллин и фторхинолоны, но со временем она приобрела устойчивость к ним, что привело к использованию цефалоспориновых антибиотиков в качестве препаратов выбора (58). Chlamydia, которая напоминает гонорею в своих клинических проявлениях, часто поддается лечению с помощью однократной дозы азитромицина или тетрациклина, или фторхинолоновых антибиотиков (56). Трихомониаз можно вылечить с помощью метронидазола или тинидазола.
     Третичная профилактика включает лечение лиц со случаем ИППП для профилактики приобретения инфекции другими людьми. Эти процедуры включают противомикробные препараты, описанные выше. Кроме того, генитальный герпес, чаще всего вызванный вирусом простого герпеса второго типа (ВПГ-2), можно лечить с помощью орального ацикловира, который ослабляет клинические проявления при первичной и повторной инфекции.
     Некоторые стратегии были созданы в целях реализации этих подходов. В их число входят пассивные и активные программы наблюдения. (55) В случае пассивного наблюдения, органы здравоохранения отслеживают отчеты врачей и лабораторно-диагностических центров. Активное наблюдение предполагает использование скрининга или направлено на тестирование значительной части населения с целью выявления бессимптомной или субклинической инфекции. Конкретный метод выбора, как правило, основывается на типе инфекции, имеющихся ресурсов и условий, в которых происходит инфицирование (то есть, развитые и развивающиеся страны).

     Было высказано предположение, что общее снижение бактериальных заболеваний вследствие использования антибиотиков, и инициирование программ иммунизации может внести, по крайней мере, частичную лепту, в сокращение заболеваемости шизофренией в некоторых странах в последние несколько десятилетий. (59) Эти и другие превентивные подходы просты, относительно недороги, а зачастую и эффективны. Одним из новых направлений станет реализация этих подходов в бедных ресурсами странах, учитывая, что организация крупного скрининга, программы лечения и вакцинации, требуют значительных объемов финансирования. Тем не менее, если связь между материнской инфекцией и шизофренией реплицируются, мы считаем, что эти превентивные подходы могут быть основанием для оптимизма в плане снижения частоты этого заболевания в общей популяции населения.

1. Remington JS, Klein JO. Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant. 6th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2006.
2. Brown AS, Derkits EJ. Prenatal infection and schizophrenia: a review of epidemiologic and translational studies. Am J Psychiatry. 2010;167:261–280.
3. Mednick SA, Machon RA, Huttunen MO, Bonett D. Adult schizophrenia following prenatal exposure to an influenza epidemic. Arch Gen Psychiatry. 1988;45:189–192.
4. O'Callaghan E, Gibson T, Colohan HA, et al. Season of birth in schizophrenia. Evidence for confinement of an excess of winter births to patients without a family history of mental disorder. Br J Psychiatry. 1991;158:764–769.
5. Erlenmeyer-Kimling L, Folnegovic Z, Hrabak-Zerjavic V, Borcic B, Folnegovic-Smalc V, Susser E. Schizophrenia and prenatal exposure to the 1957 A2 influenza epidemic in Croatia. Am J Psychiatry. 1994;151:1496–1498.
6. Susser E, Lin SP, Brown AS, Lumey LH, Erlenmeyer-Kimling L. No relation between risk of schizophrenia and prenatal exposure to influenza in Holland. Am J Psychiatry. 1994;151:922–924.
7. Selten JP, Frissen A, Lensvelt-Mulders G, Morgan VA. Schizophrenia and 1957 pandemic of influenza: meta-analysis. Schizophr Bull. 2010;36:219–228.
8. Watson CG, Kucala T, Tilleskjor C, Jacobs L. Schizophrenic birth seasonality in relation to the incidence of infectious diseases and temperature extremes. Arch Gen Psychiatry. 1984;41:85–90.
9. O'Callaghan E, Sham PC, Takei N, et al. The relationship of schizophrenic births to 16 infectious diseases. Br J Psychiatry. 1994;165:353–356.
10. Torrey EF. Stalking the schizovirus. Schizophr Bull. 1988;14:223–229.
11. Suvisaari J, Haukka J, Tanskanen A, Hovi T, Lonnqvist J. Association between prenatal exposure to poliovirus infection and adult schizophrenia. Am J Psychiatry. 1999;156:1100–1102.
12. Brown AS, Cohen P, Greenwald S, Susser E. Nonaffective psychosis after prenatal exposure to rubella. Am J Psychiatry. 2000;157:438–443.
13. Brown AS, Cohen P, Harkavy-Friedman J, et al. A.E. Bennett Research Award. Prenatal rubella, premorbid abnormalities, and adult schizophrenia. Biol Psychiatry. 2001;49:473–486.
14. Brown AS, Begg MD, Gravenstein S, et al. Serologic evidence for prenatal influenza in the etiology of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2004;61:774–780.
15. Dukes CS, Luft BJ, Durack DT, Scheld WM, Whitley RJ. Toxoplasmosis. Infections of the Central Nervous System. Vol. 2. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1997:785–806.
16. Brown AS, Schaefer CA, Quesenberry CP, Jr., Liu L, Babulas VP, Susser ES. Maternal exposure to toxoplasmosis and risk of schizophrenia in adult offspring. Am J Psychiatry. 2005;162:767–773.
17. Mortensen PB, Norgaard-Pedersen B, Waltoft BL, et al. Toxoplasma gondii as a risk factor for early-onset schizophrenia: analysis of filter paper blood samples obtained at birth. Biol Psychiatry. 2007;61:688–693.
18. Buka SL, TsuangMT, Torrey EF, Klebanoff MA, Bernstein D, Yolken RH. Maternal infections and subsequent psychosis among offspring. Arch Gen Psychiatry. 2001;58:1032–1037.
19. Buka SL, Cannon TD, Torrey EF, Yolken RH. Maternal exposure to herpes simplex virus and risk of psychosis among adult offspring. Biol Psychiatry. 2008;63:809–815.
20. Mortensen PB, Pedersen CB, Hougaard DM, et al. A Danish National Birth Cohort study of maternal HSV-2 antibodies as a risk factor for schizophrenia in their offspring. Schizophr Res. 2010;122:257–263.
21. Brown AS, Schaefer CA, Quesenberry CP, Jr., Shen L, Susser ES. No evidence of relation between maternal exposure to herpes simplex virus type 2 and risk of schizophrenia. Am J Psychiatry. 2006;163:2178–2180.
22. Babulas V, Factor-Litvak P, Goetz R, Schaefer CA, Brown AS. Prenatal exposure to maternal genital and reproductive infections and adult schizophrenia. Am J Psychiatry. 2006;163:927–929.
23. Brown AS, Schaefer CA, Wyatt RJ, et al. Maternal exposure to respiratory infections and adult schizophrenia spectrum disorders: a prospective birth cohort study. Schizophr Bull. 2000;26:287–295.
24. Sorensen HJ, Mortensen EL, Reinisch JM, Mednick SA. Association between prenatal exposure to bacterial infection and risk of schizophrenia. Schizophr Bull. 2009;35:631–637.
25. Deverman BE, Patterson PH. Cytokines and CNS Development. Neuron. 2009;64:61–78.
26. Meyer U, Feldon J. Prenatal exposure to infection: a primary mechanism for abnormal dopaminergic development in schizophrenia. Psychopharmacology (Berl). 2009;206:587–602.
27. Patterson PH. Immune involvement in schizophrenia and autism: etiology, pathology and animal models. Behav Brain Res. 2009;204:313–321.
28. Smith SE, Li J, Garbett K, Mirnics K, Patterson PH. Maternal immune activation alters fetal brain development through interleukin-6. J Neurosci. 2007;27:10695–10702.
29. Hsiao E, Patterson PH. Maternal immune activation evokes IL-6-dependent downstream signaling in the placenta and fetal brain. Paper presented at: Program No. 436.19, Neuroscience Meeting Planner; 2009; Chicago, IL.
30. Brown AS, Hooton J, Schaefer CA, et al. Elevated maternal interleukin-8 levels and risk of schizophrenia in adult offspring. Am J Psychiatry. 2004;161:889–895.
31. Buka SL, Tsuang MT, Torrey EF, Klebanoff MA, Wagner RL, Yolken RH. Maternal cytokine levels during pregnancy and adult psychosis. Brain Behav Immun. 2001;15:411–420.
32. Edwards MJ. Congenital malformations in the rat following induced hyperthermia during gestation. Teratol. 1968;1:173–177.
33. Cannon M, Jones PB, Murray RM. Obstetric complications and schizophrenia: historical and meta-analytic review. Am J Psychiatry. 2002;159:1080–1092.
34. Geddes JR, Verdoux H, Takei N, et al. Schizophrenia and complications of pregnancy and labor: an individual patient data meta-analysis. Schizophr Bull. 1999;25:413–423.
35. Lynberg MC, Khoury MJ, Lu X, Cocian T. Maternal flu, fever, and the risk of neural tube defects: a population-based case-control study. Am J Epidemiol. 1994;140:244–255.
36. Rothman KJ, Greenland S. Modern Epidemiology. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 1998.
37. Kilbourne ED. Influenza. New York, NY: Plenum Medical Book Co.; 1987.
38. Zaman K, Roy E, Arifeen SE, et al. Effectiveness of maternal influenza immunization in mothers and infants. N Engl J Med. 2008;359:1555–1564.
39. Skowronski DM, De Serres G. Is routine influenza immunization warranted in early pregnancy? Vaccine. 2009;27:4754–4770.
40. Neuzil KM, Reed GW, Mitchel EF, Simonsen L, Griffin MR. Impact of influenza on acute cardiopulmonary hospitalizations in pregnant women. Am J Epidemiol. 1998;148:1094–1102.
41. Dodds L, McNeil SA, Fell DB, et al. Impact of influenza exposure on rates of hospital admissions and physician visits because of respiratory illness among pregnant women. CMAJ. 2007;176:463–468.
42. Simonsen L, Clarke MJ, Schonberger LB, Arden NH, Cox NJ, Fukuda K. Pandemic versus epidemic influenza mortality: a pattern of changing age distribution. J Infect Dis. 1998; 178:53–60.
43. Collins SD. The influenza epidemic of 1928–1929 with comparative data for 1918–1919. Am J Public Health Nations Health. 1930;20:119–129.
44. Houseworth J, Langmuir AD. Excess mortality from epidemic influenza 1957–1966. Am J Epidemiol. 1974;100:40–48.
45. Harris J. Influenza occurring in pregnant women. JAMA. 1919;72:978–980.
46. Munoz FM, Greisinger AJ, Wehmanen OA, et al. Safety of influenza vaccination during pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2005;192:1098–1106.
47. Black SB, Shinefield HR, France EK, Fireman BH, Platt ST, Shay D. Effectiveness of influenza vaccine during pregnancy in preventing hospitalizations and outpatient visits for respiratory illness in pregnant women and their infants. Am J Perinatol. 2004;21:333–339.
48. Heinonen OP, Shapiro S, Monson RR, Hartz SC, Rosenberg L, Slone D. Immunization during pregnancy against poliomyelitis and influenza in relation to childhood malignancy. Int J Epidemiol. 1973;2:229–235.
49. Heinonen OP, Slone D, Shapiro S. Immunizing agents. In: Kaufman DW, ed. Birth Defects and Drugs in Pregnancy. Boston, MA: Littleton Publishing Sciences Group; 1977:314– 321.
50. Elmore SA, Jones JL, Conrad PA, Patton S, Lindsay DS, Dubey JP. Toxoplasma gondii: epidemiology, feline clinical aspects, and prevention. Trends Parasitol. 2010;26:190–196.
51. Dubey JP, Jones JL. Toxoplasma gondii infection in humans and animals in the United States. Int J Parasitol. 2008;38:1257–1278.
52. Vollaire MR, Radecki SV, Lappin MR. Seroprevalence of Toxoplasma gondii antibodies in clinically ill cats in the United States. Am J Vet Res. 2005;66:874–877.
53. Kijlstra A, Jongert E. Control of the risk of human toxoplasmosis transmitted by meat. Int J Parasitol. 2008;38:1359–1370.
54. Nutter FB, Dubey JP, Levine JF, Breitschwerdt EB, Ford RB, Stoskopf MK. Seroprevalences of antibodies against Bartonella henselae and Toxoplasma gondii and fecal shedding of Cryptosporidium spp, Giardia spp, and Toxocara cati in feral and pet domestic cats. J Am Vet Med Assoc. 2004;225:1394– 1398.
55. Low N, Broutet N, Adu-Sarkodie Y, Barton P, Hossain M, Hawkes S. Global control of sexually transmitted infections. Lancet. 2006;368:2001–2016.
56. Stoner BP. Sexually transmitted infections: overview. In: HK H, SR Q, eds. International Encyclopedia of Public Health. Vol. 5. San Diego, CA: Academic Press; 2008:713–723.
57. WHO/UNFPA. Preparing for the introduction of HPV vaccines: policy and programme guidance for countries. Geneva, Switzerland: WHO/RHR/06.11; 2006;1–20.
58. CDC. Sexually trasnmitted diseases treatment guidelines. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2006;55: RR-11.
59. Suvisaari JM, Haukka JK, Tanskanen AJ, Lonnqvist JK. Decline in the incidence of schizophrenia in Finnish cohorts born from 1954 to 1965. Arch Gen Psychiatry. 1999;56:733–740.