<<К списку статей

Длительное пренатальное воздействие каннабиса и влияние эндогенных каннабиноидов на развитие мозга

Chia-Shan Wu, PhD; Christopher P. Jew; Hui-Chen Lu, PhD Future Neurol. 2011;6(4):459-480

     Каннабис является третьим по популярности психоактивным веществом в мире после алкоголя и табака. [201] При его употреблении отмечается эйфория и расслабление, изменения восприятия, искажение времени, усиление аппетита и усиление обычных сенсорных переживаний. [1] Изготавливают каннабис из женского растения конопли, конечный продукт состоит из примерно 60 растительного происхождения каннабиноидных соединений (phytocannabinoids), среди которых преобладает психоактивный эффект Δ9-тетрагидроканнабинола (ТГК), [2]. Усилия, направленные на понимание того, как ТГК формирует психоактивные эффекты, привели к открытию эндоканнабиноидной системы [3].
     Эндоканнабиноидная система состоит из эндогенных каннабиноидов (эндоканнабиноиды [ECBS]), метаболических ферментов, ответственных за формирование и разрушение ECBS, и каннабиноидных рецепторов. [4,5] Эндоканнабиноиды отвечают в организме за множество физиологических процессов, включая ретроградную сигнализацию и модуляцию синаптической функции в ЦНС, обезболивающие и метаболические эффекты, воздействие на липидный профиль и гомеостаз глюкозы на периферии. [6-11] Действительно, некоторые терапевтические эффекты приписываются соединениям эндоканнабиноидной системы, включая лечение боли, эмоциональных и нейродегенеративных заболеваний, заболеваний желудочно-кишечного тракта, ожирения, связанного с метаболическими нарушениями, заболеваний сердечнососудистой системы и заболеваний печени. [12,13] Синтетический THC (дронабинол) будет одобрен в США для облегчения рвоты и тошноты при химиотерапии, и потери в весе, связанной с ВИЧ-инфекцией. Проводятся клинические испытания для определения эффективности лечении рассеянного склероза и нейропатической боли соединениями на основе каннабиса [14] [15]. Sativex, фармацевтический препарат, содержащий ТГК каннабидиол примерно в 1:01 весу, были одобрены в Канаде и в Англии для лечения нейропатической боли и спастичности при рассеянном склерозе. [16] Кроме того, несколько фармакологических форм синтетических агонистов и антагонистов каннабиноидных рецепторов проходят клинические испытания. [17-20]
     Растущая популярность потребления каннабиса среди молодых людей в возрасте от 15 до 30 лет в критический период для развития мозга подростков и молодых людей, вызвала озабоченность по поводу медицинских последствий употребления каннабиса. Кроме того, каннабис является наиболее популярным из наркотиков среди беременных женщин в западных обществах. [202] Учитывая липофильный характер ТГК, по оценкам специалистов, одна треть ТГК из плазмы крови преодолевает фетоплацентарный барьер, [21] и выделяется через грудное молоко. [22] Учитывая, что содержание тетрагидроканнабинола (ТГК) из конфискованных образцов каннабиса, существенно увеличилось за последние 20 лет [23], беременные женщины могут подвергнуться значительному риску. Таким образом, злоупотребление каннабисом является потенциально вредными для еще не родившихся детей в перинатальный период.
     Эта статья посвящена нейроповеденческим последствиям пренатального воздействия каннабиса у людей.
     Роль эндоканнабиноидной сигнализации в развитии мозга в настоящее время исследуется. [7,24,25] Воздействие каннабиса в перинатальный и подростковый период может нарушить точный временной и пространственный контроль ECBS сигнализации на критических этапах развития нервной системы, что приведет к пагубным последствиям на более поздних этапах функционирования нервной системы. В самом деле, лонгитюдные исследования пренатального воздействия каннабиса продемонстрировали гиперчувствительность и трудности привыкания к новым стимулам у младенцев, гиперактивность, невнимательность и нарушение волевых функций у подростков. [26-29] Многие из этих поведенческих эффектов были также получены при исследованиях на животных. [30] Кроме того, возможно тератогенные эффекты эндоканнабиноидов у беременных женщин в качестве фосфорорганических пестицидов, должны быть приняты во внимание.
     Эта статья призвана обобщить существующую литературу в плане поведенческих последствий пренатального воздействия ТГК. Экспериментальные исследования на грызунах были широко рассмотрены в других местах и будут лишь кратко обсуждаться здесь. [29-32] Обобщен также молекулярный состав эндоканнабиноидной системы и ее временные и пространственные распределения в мозге эмбриона человека и грызунов. Наконец обсуждаются экспериментальные доказательства того, как ECBS сигнализация влияет на определенные события в развитии нейронных цепей.

     В Северной Америке и Западной / Центральной Европе отмечается рост употребления конопли в течение 2010 года, тогда как распространенность его в мире среди 15-64 летних составляет от 2,9 до 4,3%. [203] По оценкам наркологических и психиатрических служб 7,1 % беременных женщин в возрасте 18-25 лет использовали наркотики в течение месяца до проведения исследования. [201] Марихуана была самым распространенным веществом, которым злоупотребляют, в пределах от 2-6% [33,34 ]. Тем не менее, при одном исследовании, оценивающим употребление каннабиса во время беременности, обнаружено 11% таких женщин путем измерения сывороточных метаболитов [35]. Эта цифра близка к таковой у подобранных по возрасту, небеременных женщин (10,9%, [201]). Мур и соавт. В Британской популяции установлено, что марихуана была единственным наркотиком, который употребляли беременные женщины вплоть до родов. [36]
     Имеющиеся данные о пренатальном воздействии каннабиса на врожденные аномалии или возникновение преждевременных родов являются недостаточными. Некоторые авторы указывают на развитие состояния типа алкогольного синдрома плода вследствие пренатального употребления каннабиса, [37] хотя ряд других исследований не смогли повторить этот вывод. [38-40] Тем не менее, пренатальное воздействие каннабиса вызывает задержку развития плода, [41,42] и способствует развитию трудностей при обучении и слабость запоминания [43-45]. В последнее время отмечается тенденция увеличения в препаратах каннабиса содержания его психоактивного составляющего, ТГК, с 3,4% в 1993 году до 8,8% в 2008 году, и достигающая 30% в некоторых препаратах гашиша. [23] Этот факт важен, так как описанные ТГК эффекты зависят от дозы, и в классических исследованиях, проведенных в 1970-е годы использовались дозы, которые отражали особенности потребления каннабиса на тот период времени. Основные выводы, полученные при исследованиях на человеке и животных, касающиеся поведенческих последствий воздействия каннабиса во время беременности и / или кормления грудью, будут обобщены в следующем разделе.

     Несмотря на то, что марихуана является наиболее широко используемым наркотиком у беременных женщин, существует лишь несколько исследований о распространенности пренатального воздействия препарата. Большая часть информации получена из двух лнгитюдных исследований, «Пренатальное перспективное исследование в Оттаве» (OPPS) и «Исследование материнской практики здоровья и развития ребенка» (MHPCD). OPPS, начатое в 1978 году, было направлено на оценку эффектов пренатального воздействия табака и марихуаны среди канадцев преимущественно среднего класса, являющимися выходцами из Кавказа [46]. В начатом в 1982 году проекте MHPCD основное внимание было уделено влиянию пренатального употребления алкоголя и марихуаны в группе женщин из Питтсбурга, штат Пенсильвания. Эти женщины, как правило, имели низкий социально-экономический статус и состояли примерно наполовину из женщин кавказской и наполовину из женщин афроамериканской этнической принадлежности. [47] В обоих исследованиях (OPPS и MHPCD), употребление каннабиса во время беременности не приводило к повышенной частоте выкидыша, преждевременных родов или любых других осложнений (табл. 1). Воздействие марихуаны не приводило к какому-либо изменению в окружности головы в середине беременности (17-22 недель), хотя отмечалось значительное сокращение длины ноги и снижение массы тела [48]. Эта тенденция изменения веса тела и длины ноги не сохранялась к рождению [35] [49]. Эти антропометрические измерения были использованы как показатели относительно нормального развития плода, что, по-видимому, коррелирует с развитием мозга [50].
     OPPS исследование показало, что пренатальное воздействие марихуаны достоверно коррелирует с гиперкинезами и тремором, а также значительно сокращает световую адаптацию у новорожденных детей. [46,51] В MHPCD исследовании была найдена недостоверная тенденция к повышенной раздражительности во время быстрого сна [49]. Исследование новорожденных от матерей-подростков, у которых был обнаружен каннабис, показало наличие повышенной раздражительности и возбудимости в течение 24-72 ч после рождения. [52] Однако, эти симптомы не подтвердились в MHPCD когорте исследования в Ямайке[53], [54]. MHPCD исследование также показало, что употребление большого количеств каннабиса в день (определяется как более чем одна сигарета в день) в течение третьего триместра беременности было связано со снижением показателей ментальной шкалы теста развития младенца Бейли в 9-месячном возрасте. Хотя такая тенденция исчезала к 18 месяцам после рождения. [26] В исследовании OPPS был найден когнитивный дефицит в раннем детстве, особенно в возрасте от 1 до 3 лет [55,56].
     Для 3-4 летних детей пренатальное воздействие марихуаны негативно сказалось на вербальных способностях и памяти в OPPS и MHPCD исследуемых группах. В когнитивном развитии, оценивавшемся по тесту Стэнфорд-Бине, были найдены отрицательные корреляции между развитием кратковременной памяти, словарным запасом и употреблением марихуаны в первом и/или втором триместре беременности. [57] Кроме того, память и владение речью, при оценке способностей детей по тесту Маккарти, снижались при ежедневном употреблении марихуаны. [56] Тем не менее, общий уровень интеллекта в обоих исследованиях не пострадал в этом возрасте при использовании марихуаны матерью.
     В возрасте около 5-6 лет исследования о последствиях пренатального воздействия марихуаны начинают различаться. Дети из когорты OPPS исследования, похоже, не демонстрируют дефицит памяти, [58], а дети из MHPCD исследования показывают дефицит кратковременной памяти, который коррелирует с патологией во втором триместре беременности [59]. Дети с пренатальным воздействием марихуаны («Каннабис-инфицированные») в когорте OPPS показывают низкие результаты в тестах на устойчивость внимания, а дети из MHPCD группы демонстрируют даже повышенный объем внимания при употреблении матерью каннабиса во втором триместра беременности [60]. Оба исследования сообщают об увеличении импульсивного и гиперактивного поведения. Последующие исследования показали, что расстройства депрессивного спектра, гиперактивность, невнимательность и импульсивность сохраняются до 9-12 летнего возраста, [47,61-64] с нарастанием процессов дефицита в высших когнитивных функциях [65].
     При ближайшем рассмотрении влияние пренатального воздействия марихуаны не так легко обнаружить. Например, в докладе MHPCD исследования показано, что употребление наркотика в течение первого и третьего триместра беременности (с корреляцией к количеству сигарет/ день > 0,89) было связано с гиперактивностью и импульсивностью, [62][47]. Употребление каннабиса в течение первого и третьего триместра беременности также связано с повышением уровня депрессивных симптомов у детей, [61,64], тогда как во втором триместре была обнаружена связь только с некоторыми депрессивными состояниями [62]. Вербальный IQ, понимание прочитанного, общий IQ и сон, похоже, никак не затрагиваются; как и нет связи с наличием психотических симптомов в будущем. [63,66-68] Самые последние исследования оценивают изменения с помощью функциональной МРТ (фМРТ) в мозге детей, подвергшихся воздействию ряда препаратов, в том числе марихуаны, во время беременности. Это исследование показало признаки уменьшения коркового серого вещества и паренхимы мозга у детей (в возрасте от 10 - до 14-лет) при внутриутробном воздействия марихуаны [69].
     Волевые функции включают потенциал в таких областях, как когнитивная гибкость, устойчивость и концентрация внимания, рабочая память. Они не могут быть оценены с помощью большинства стандартизированных тестов [70]. Данные обеих OPPS и MHPCD когорт исследования продемонстрировали дефицит волевых функций, которые сохраняются вплоть до позднего подросткового и юношеского возраста у детей «инфицировнных каннабисом» [47,63]. Два теста, которые все же были найдены, показали отрицательное влияние на детей, «инфицированных марихуаной», в плане управления импульсивной сферой волевых функций [63]. В OPPS когорте 13-16 летних, которые были подвержены сильному «инфицированию» (оценено как, употребление матерью > 0,86 сигарет в день), обнаружен дефицит зрительной памяти, визуального анализа [27] и слабость способности удерживать внимание (стабильность внимания) [71]. МРТ исследование с помощью Go / No-Go парадигмы, проводящейся для оценки способности торможения, показало у 18-22 летних участников проекта OPPS, что пренатальное воздействие было связано с изменениями нервной активности в различных областях мозга при предъявлении определенных задач [72]. фМРТ анализ рабочей памяти в той же группе также показал значительные изменения в уровнях деятельности мозга, подвергшихся воздействию каннабиса [73]. Странно, но пренатальное воздействие марихуаны имело не только отрицательные корреляции с МРТ реагированием, но и положительные. Так левые области мозга участников проекта имели повышение активности при определенной задаче, правые же участки мозга активировались во время выполнения противоположной задачи. Являются ли эти различия в региональной активации / деактивации результатом различных компенсаторных механизмов, или эти изменения отражают поведенческие изменения, которые можно наблюдать только у более чувствительных субъектов, требует дальнейшего изучения.
     Данных о том, действительно ли пренатальное воздействие марихуаны может изменить структурный и молекулярный состав мозга плода, не достаточно. Херд и соавт. собрали коллекцию посмертного мозга человеческого плода с употреблением каннабиса матерью, которая заставила по-новому взглянуть на молекулярные и биохимические изменения, связанные с пренатальным воздействия каннабиса на развитие нервной системы человека [48]. В середине беременности, дородовое воздействие конопли было связано со снижением про-энкефалина мРНК в полосатом теле, повышенной концентрацией μ-опиоидных рецепторов и снижением κ-опиоидных рецепторов мРНК в таламусе. [74] Эти данные позволяют предположить, что энкефалиновые D2 рецепторы и опиоидные системы в лимбически связанных структурах уязвимы для пренатального воздействия каннабиса.
     Таким образом, употребление каннабиса во время беременности имеет различное воздействие на потомство в ряде областей когнитивного развития. [28] Большая часть информации о долгосрочных последствиях пренатального воздействия каннабиса известна из лонгитюдных исследований OPPS и MHPCD. Сравнивая данные из этих двух исследований, можно отметить, что материнское употребление каннабиса ведет к нарушениям высших когнитивных функций у потомства, в том числе дефициту внимания и нарушению зрительной сенсорной интеграции. Не исключено, что генетические и экологические взаимодействия могут влиять на степень долгосрочного нейроповеденческого дефицита в результате пренатального воздействия. Последние достижения в области методологии исследования при пренатальном употреблении психоактивных веществ, использование новых подходов способствует выяснению корреляций между эффектом воздействия вещества и факторами риска. [75] Например, в проспективное R исследование, в котором участвовали 7452 матерей во время беременности, с информацией об употреблении психоактивных веществ, данными о росте плода в начале, середине и конце беременности, была также включена информация об отцовском употреблении каннабиса. [41] Оказалось, что употребление каннабиса во время беременности женщинами было связано с задержкой роста в середине и конце беременности, а также с более низким весом при рождении, в то время как таких связей с употреблением каннабиса отцом не было найдено, что свидетельствует о прямом биологическом эффекте каннабиса на рост плода [41]. Улучшенный дизайн исследования и новые подходы помогут подтвердить и расширить результаты о связи между пренатальным воздействием каннабиса и развитием потомства. [75]

     Эпидемиологические последствия употребления наркотиков зависят от ряда сопутствующих факторов, таких как доза, поли- или моно- токсикомания, продолжительность и частота употребления наркотиков, стадии беременности и других экологических факторов, таких как питание матерей, иных социально-экономических проблем, которые обычно связанны со злоупотреблением наркотиками. Модели на животных способны обеспечить жесткий экспериментальный контроль над этими факторами, также существует возможность получить множество данных о поведенческих и молекулярных изменениях, связанных с пренатальным воздействием препаратов каннабиса или его синтетических соединений ("каннабиноиды"). В целом, пренатальном и раннем послеродовом периоде воздействие каннабиноидов приводит к изменениям в социальных взаимодействиях, изменению реакций на новизну и ослаблению памяти у взрослого потомства. [29-32] Кроме того, потомство, подвергшееся воздействию каннабиноидов, склонно к аддиктивному поведению, о чем свидетельствует усиление эффектов героина и морфина в условных тестах предпочтения места. [76,77] Хотя точные молекулярные модели, лежащие в основе этих изменений в поведении, не ясны. Многочисленные исследования показали, что пренатальное воздействие каннабиноидов может привести к изменениям в ГАМКергической, глутаматергической, дофаминергической, серотонинергической и опиоидной системах у потомства. [28,32,78] Кроме того, перинатальное воздействие каннабиноидов нарушает развитие нервной системы путем модификации экспрессии генов [79], участвующих в спецификации синапсов. [80]

     Эндоканабиоидная сигнализация играет важную роль в процессах обучения и памяти, пищевого поведения, боли, нейропротекции, в развитии тревожности, депрессии, наркомании. [5,13] В мозге взрослого человека эндоканнабиноиды (ECBS) синтезируются и высвобождаются «по требованию» из постсинаптической щели нейронов, где они участвуют в обратном захвате пресинаптической мембраной CB1 каннабиноидных рецепторов (CB1R) [6,8,81] для ослабления нейротрансмиттерной передачи во многих возбуждающих и тормозных синапсах. Образцы эндоканнабиоидно-зависимой синаптической пластичности включают подавление локального торможения и возбуждения. [8] Однако, последние данные показали разительные отличия молекулярной организации ECBS сигнализации в развивающихся нейрональных сетях переднего мозга у млекопитающих.

     Эндоканнабиноиды являются амидами, простыми и сложными эфирами длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот. Есть два основных семейства эндоканнабиноидов (ECBS): ациламиды и ацильные эфиры. Анандамид (арахидоноил этаноламид [AEA]) и 2-арахидоноил глицерина (2-AG), соответственно, являются прототипами в каждом семействе. Ферменты, которые синтезируют AEA все еще не определены, но, по крайней мере, известны четыре пути биосинтеза AEA в мозге. [83] Эти ферменты включают N-ацил-фосфатидил-этаноламин специфичную фосфолипазу D, α, β-гидролазу, содержащие 4, глицефосфородиэстеразу-1 и фосфатазы, такие как PTPN22. [5,84,85] Эти пути биосинтеза часто перекрываются и могут заменять друг друга. AEA гидролизуется до арахидоновой кислоты и этаноламина через амидогидролазу жирных кислот (FAAH). [15,86] 2-AG синтезируется SN-1-селективные диацилглицерол липазы α и β (DAGLα и DAGLβ). [87] Последние данные из генетической абляция этих двух изоформ свидетельствуют, что DAGLα является основной формой в ЦНС у взрослых мышей и имеет важное значение для постсинаптического выделения. 2-АГ временно подавляет ГАМК-опосредованную передачу проведения в тормозных синапсах гиппокампа. [88] Интересно, что уровень мРНК DAGLα был снижен в гиппокампе пациентов с эпилепсией, в то время как уровни DAGLβ изоформ не изменялись. Это может свидетельствовать о том, что в патофизиологических условиях, DAGLα является вторичной изоформой. [89] Однако еще предстоит определить, какие DAGL изоформы отвечает за 2-AG синтез у людей. 2-AG гидролизуется до арахидоновой кислоты и глицерина через моноглицерид липазу (MAGL) [90] и α / β-гидролазу из группы сериновых гидролаз (ABHD6/12) [91].
     Эндоканнабиноиды (ECBS) вызывают разнообразные центральные и периферические эффекты, активируя каннабиноидные рецепторы: CB1R и CB2R, [92,93] G-белковый рецептор 55 (GPR55), [94-97] переходный рецептор ваниллоидного типа-1 (TRPV1), (PPAR) α [4] и по крайней мере, два, еще молекулярно невыясненных, рецептора. [98] Механизмы передачи сигнала включают Gi-опосредованное ингибирование аденилатциклазы и модуляцию ионных каналов. Каннабиноидная сигнализация часто воздействует тормозным образом на потенциал-зависимые Са2 каналы (N и P / Q типа), но активирует внутреннее проведение по K каналам. [99] Кроме того, каннабиноиды стимулируют различные процессы, участвующие в клеточной регуляции, такие, как обмен киназы MAP (ERK, JNK и p38), протеинкиназы В и сфинголипида. [100,101]

Благодаря липофильной природе, эндоканнабиноиды нестабильны и трудно поддаются количественной оценке, поэтому существует недостаток данных о концентрации эндоканнабиноидов. Известны только данные старых исследований с использованием масс-спектрометрии, где уровень AEA и 2-AG существенно различался в мозге грызуна на протяжении внутриутробного развития. [78102] AEA присутствует в низкой концентрации в головном мозге в середине беременности и постепенно увеличивается в течение перинатального периода, достигая взрослого уровня, [102], тогда как уровень 2-AG у плода постепенно увеличивается в течение пренатального периода, с резким скачком при рождении. [102,103] Примечательно, что концентрация 2-AG (2-8 нмоль / г ткани ) примерно в 1000 раз выше, чем AEA (3-6 пмоль / г ткани) при развитии мозга. [102] Тем не менее, необходимы дополнительные исследования в данном направлении.
     Онтогенез метаболизма ферментов и рецепторов эндоканнабиноидной системы недостаточно изучены. Тем не менее, текущие данные позволяют предположить, что эндоканнабиноидная система существует с самой ранней стадии беременности у эмбриона и предимплантационной матки, [104] плаценты [105] и у развивающегося мозга плода [78]. По-видимому, существует несколько точек уязвимости перед внешним воздействием каннабиса во время беременности. У мышей стимулирование CB1R рецепторов задерживает развитие клеток эмбрионов на стадии бластоцисты в культуре. [104] Эндоканабиоид AEA присутствует в беременной матке на относительно высоком уровне (5-10 нмоль / г ткани), который колеблется в зависимости от изменений в статусе беременности. [104] Действительно, низкий уровень AEA, высокий уровень CB1R в плаценте у женщин снижают концентрацию FAAH фермента, что приводит к самопроизвольному выкидышу. [106] Исследования, характеризующие эндоканнабиноидную систему на ранних сроках беременности (7-12 недель), показали, что концентрации CB2R и FAAH относительно постоянны в трофобласте. [105]
     В мозге мыши CB1R обнаруживается уже на 11-й день после рождения (сравнимо с гестацией 5-6-недельных человеческих эмбрионов), с постепенным повышением его уровня. [78] CB1R обильно находят в кортиколимбических областях мозга эмбриона грызуна. [78] Фармакологические исследования активности CB1R-рецептора с помощью его агониста WIN55212-2 [35С], стимулирующие GTPγS, показывают, что CB1R функционально активен на ранних стадиях развития. [107] В мозге человеческого эмбриона CB1Rs были обнаружены на 14 неделе беременности в коре головного мозга, гиппокампе, хвостатотом ядре, скорлупе и коре мозжечка. К 20 неделе рецепторы выявлялись в CA2-СА3 полях гиппокампа, базальных ядрах и миндалине.
     В последнее время стали доступны несколько специфических антител против различных компонентов эндоканнабиноидной системы, что позволяет изучить распределение специфических ферментов с использованием электронного микроскопа. В частности, иммуногистологические исследования у мышей с использованием специфических антител позволили нанести на карту временного и пространственного распределения CB1R, DAGLα / β и MAGL. [103,109,110] Показано[112], что CB1R с высокой степенью иммунореактивности обнаружен в нескольких дальних аксональных путях до рождения, включая кортикофугальные пути, такие как кортикоталамический и кортикоспинальные тракты. Другие работы свидетельствуют[111], что «атипичная» структура CB1R с локализацией в длинных глутаматергических аксональных путях исчезает после родов. [110,111] На поздних сроках беременности (Е17-18) , CB1R обнаруживается в холецистокинин-(ССК)-положительных ГАМКергических интернейронах в конусах аксонального роста. [113,114] Начало этих CB1R содержащих интернейронов было обнаружено в хвостатом ядре. Эти клетки, по-видимому, мигрируют сначала радиально к маргинальной зоне, далее по касательной в боковом и медиальном направлении в пределах спинного мозга, в конечном счете, достигая своего назначения в извилинах мозга, гиппокампе, где они, наконец, мигрируют радиально и дифференцируются в CB1/CCK или CB1 ГАМКергические интернейроны. [112]

Кора головного мозга внутриутробно развивается из ростральной части нервной трубки в виде так называемого телэнцефалического плаща. У грызунов пирамидальные нейроны мигрируют из перивентрикулярной зоны, тогда как интернейроны происходят из базальных ядер конечного мозга. [115,116] Пирамидные нейроны вначале мигрируют радиально к поверхности мозговых пузырей, чтобы сформировать первичный плексиформный слой. Нейроны, мигрировавшие позже, формируют слой так называемой кортикальной пластинки (КП), тем самым разделив его на поверхностный слой (уровень I) и глубокий. Нейроны КП организуются в слоях II-VI в последовательности "наизнанку": Самые глубокие из клеточных слоев мигрируют первыми, а самые близкие к поверхности - последними. Клетки, не относящиеся к пирамидным, из медиальных базальных ганглиев мигрируют по касательной в субвентрикулярной зону (СВЗ), промежуточную зону и маргинальные зоны, и постепенно, во все области развивающейся КП. Накопленные данные показывают, что ECBS способна регулировать некоторые аспекты развития нервной системы, в том числе нейрогенез, миграцию нейронов, аксонов и аксональных путей. Большая часть данных пришла из исследований по генетической абляции CB1R и FAAH (увеличение эндогенного уровня AEA) у мышей и при различных видах фармакологической манипуляции (CB1R блокады и торможения FAAH). Недавние исследования, касающиеся участия AEA-и 2-AG-опосредованной передачи сигналов через CB1R в различных аспектах развития нервной системы, будут обобщены в следующем разделе.

     При эмбриогенез млекопитающих, развитие ЦНС опирается на тонко регулируемый баланс пролиферации, дифференцировки и выживания, который контролируется количеством внеклеточной сигнализации. [117] В мозгу взрослого наличие так называемых нейропрогениторных клеток в субгранулярной зоне (клеток-предшественников) поддерживает нейрогенез в гиппокампе, который вовлечен в ряд функций мозга, включая обучение и память, репарационные процессы. [118-120]
     Существуют доказательства поддерживающей роли ECBS для нейропрогениторных клеток. [24,121-123] CB1R рецепторная активация способствует пролиферации клеток-предшественников, в то время как генетическое удаление CB1R уменьшает количество клеток-предшественников в вентрикулярных / перивентрикулярных зонах и в некоторых других зонах коры эмбрионального мозга. [121] Удаление FAAH фермента увеличивает количество клеток-предшественников в эмбриональном мозге [121], а торможение этого же фермента ингибитором URB597 увеличивает количество клеток-предшественников в вентрикулярных / перивентрикулярных зонах эмбрионального мозга. [109] Таким образом, последствия блокады CB1R рецепторов и увеличение AEA опосредованной передачи показывают, что AEA локально действуя через CB1R, модулирует нейрональную миграцию клеток-предшественников в эмбриональном мозге.
     Влияние CB1R рецепторной активации на нейрогенез исследовано в раннем послеродовом периоде и в мозге взрослого человека с противоречивыми результатами (см. обзор в [24,125]). Следует отметить, что чистый эффект каннабиноидов на нейрогенез в постнатальном развитии и у взрослых, вероятно, под влиянием созревания нервной системы могут отличаться. Увеличение распространения нейронных клеток предшественников наблюдается в гиппокампе при блокаде FAAH рецепторов у взрослых мышей, [121] в соответствии с пониженным их распространением в гиппокампе в раннем послеродовом периоде при блокаде CB1R рецепторов. [122] Кроме того, при использовании каинат вызванной модели эксайтотоксичности, эксайтотоксичность нейронного распространения предшественников в гиппокампе редуцируется у мышей выведением из строя CB1R рецепторов, получавших CB1R антагонист, SR141716. [126] HU210, синтетический агонист CB1R, повышает нейрогенез взрослого гиппокампа и оказывает анксиолитическое и антидепрессивное действие у крыс, [127] в то время как синтетические агонисты CB1R/CB2R, WIN55212-2, частично восстанавливают нейрогенез гиппокампа в мозге крысы. [128] С другой стороны, метанандамит (метаболит без AEA группы) значительно снижает нейрогенез в гиппокампе у взрослых крыс. [129] Кроме того, уменьшение AEA рецепторной передачи в зрелых нейронах тормозит рост аксонов корковых клеток-предшественников в пробирке, в то время как антагонист CB1R SR141716 увеличивает темпы дифференциации нейронов предшественников. [129] Исследования той же группы авторов позже сообщили, что активация CB1R рецепторов клеток-предшественников способствует дифференциации последних в клетки глии. [122] Вместе взятые эти исследования показывают, что эндогенный ритм АЕА рецепции активно модулирует нейронную дифференциацию предшественников через CB1R каналы. Кроме того, была продемонстрирована роль 2-АГ рецепторов при нейрогенезе у взрослых. [88,124] DAGL антагонист ингибирует пролиферацию нервных стволовых клеток, а также распространение клеток-предшественников у молодых мышей, а у взрослых мышей нарушается нейрогенез в гиппокампе и перивентрикулярных зонах при блоке обоих DAGLα и DAGLβ рецепторов. [88,124] Интересно, что половых различий в пролиферации клеток в развивающемся миндалевидном ядре у крыс при посредничестве 2-AG рецепторов нет. [130] Новорожденные «крысята-девочки» имели более высокие темпы пролиферации клеток, чем новорожденные «крысята-мальчики». [130]
     Каннабиноидная сигнализация принимает участие в послеродовом процессе миелинизации. [131-133] Послеродовая миелинизация включает в себя радиальную миграцию клеток-предшественников-астроцитов (тип В) из перивентрикулярных зон на вышележащие слои белого вещества, где эти клетки дифференцировались в астроциты и олигодендроциты (см. обзор в [134,135]). CB1R-рецепция отражается на радиальной миграции глии-подобных клеток и В-клеток, в то время CB2R-рецепция отражается на субпопуляции клеток, содержащихся в перивентрикурных зонах. [122,132] 2-AG-рецепция отражается на синтезе ферментов, DAGLα и β, блокирует фермент MAGL, эти рецепторы также присутствуют в олигодендроцитах на различных стадиях дифференцировки. [136] Стимуляция агонистов рецепторов CB1R и CB2R увеличивает экспрессию основного белка миелина в подкорковом белом веществе. [132] Кроме того, каннабиноидная сигнализации принимает участие в олигодендрогенезе у взрослых после токсических или аутоиммунных демиелинизирующих поражений, когда клетки-предшественники рекрутируются из ПВ-зон к травмированной области и дифференцируются в олигодендроциты.

     После деления новорожденные пирамидальные клетки-предшественники в перивентрикулярных зонах мигрируют в кортикальной пластинке радиально и заполняют различные слои коры. [116] Правильное регулирование этой миграции является важным компонентом для соответствующей корковой области. Генетическое удаление или блокада CB1R-рецептров приводит к задержке миграции корковых нейронов. В культуре тканей мозга, повышение AEA уровня вследствие удаления гена FAAH или фармакологической блокаде усиливает миграцию новых нейронов в кортикальную пластинку. [109] В отличие от пирамидальных нейронов, корковые тормозные интернейроны мигрируют по касательной от ганглиозного возвышения к кортикальной пластинке. CB1R сигнализация также участвует в регуляции миграции ССК-положительных интернейронов. [112,113] Раздражение AEA и WIN55,212-2, при посредничестве нейротрофического фактора, индуцирует для этого класса клеток миграцию ГАМК-содержащих интернейронов в ганглиозное возвышение. [137] Пренатальная экспозиция ТГК увеличивает плотность ССК-роста интернейронов в гиппокампе крыс. [137] Таким образом, эндоканабиодная система модулирует миграцию основных корковых нейронов и некоторых классов интернейронов. Увеличение локальной концентрации AEA, вероятно, влияет на правильное размещение пирамидальных нейронов и / или CCK + сетей клеток. Кроме того, было показано, что при миграции нейробластов у мышей потоки клеток заполняют обонятельные луковицы, и DAGL торможение ведет к снижению миграции, если экспланты культур имеют раны и царапины, что свидетельствует о роли 2 - AG метаболизма в регулировании миграции клеток при замещающем нейрогенезе. [138]

     После того, как пирамидальные нейроны достигают своего конечного пункта назначения, они должны отдать свои аксоны для подключения к постсинаптической щели других аксонов. Аксональные пути устроены достаточно стереотипно и расположены пучком в определенных областях мозга. [139,140] Формирование нейронных цепей требует четкого взаимодействия между участками аксона, а также между аксональными конусами роста в соответствии с сигналами окружающей среды. Генетическое удаление CB1R или пренатальная CB1R фармакологическая блокада у мышей приводила к увеличению числа аксонов с аберрантной траекторией в мозолистом теле и ненормальным расположением пучков. [109,110] Кроме того, блокада CB1R рецепторов приводит к аномальному аксональному расположению пучка. [141]
     Аксоны, идущие из таламуса в кору, обеспечивают большинство корковой сенсорной информации, в то время как взаимные иннервации от коры в таламус осуществляют критическую обратную связь, необходимую для выполнения комплекса сбора и интеграции, которые лежат в основе сенсорной обработки [142. - 144] Существует гипотеза взаимной синхронизации, которая предполагает, что таламокортикальные аксоны и аксоны, идущие в обратном направлении, взаимодействуют и служат каркасом друг для друга. [145-147] Последние данные позволяют предположить, что эндоканнабиноидная система может быть модулирующим фактором этого взаимодействия. [110] Когда аксоны таламуса и коры встречаются и смешиваются в базальных ядрах конечного мозга в онтогенезе, CB1 рецепторы локализованы в кортикоталамических аксонах, в то время как синтез ферментов 2-AG, DAGLα / β и MAGL, присутствует в обоих таламокортикальных и кортикоталамических аксонах. [103,110] Таким образом, 2-AG ферменты могут быть синтезированы как для аутокринного, так и паракринного воздействия, в то время как MAGL может служить только для ограничения 2-AG доступности. Интересно, что генетическое удаление CB1R в корковых нейронах приводит к аномальному расположению волокон и в кортикоталамических и таламокортикальных путях, несмотря на нормальную их локализацию. Некоторые авторы [110], предположили, что 2-AG-опосредованная сигнализация CB1 рецепторов может модулировать процесс расположения волокон при взаимодействии корковых и таламических аксонов.
     В последнее время роль CB1 аксональной рецепции была продемонстрирована в системе сетчатки глаза. [148] Специфическое разделение волокон, идущих к сетчатке из таламуса через латеральное коленчатое тело, нарушается у мышей блокадой CB1 рецепторов.
     Морфометрические исследования свидетельствуют, что на субклеточном уровне увеличение синтеза 2-AG ферментов способствует удлинению аксонов. [106] В то время как ферментогенез MAGL является фактором, увеличивающим количество как CB1R, так и DAGLα рецепторов в культуре тканей нейронов коры. Фермент MAGL дифференциально воздействует на различные субклеточные области, в частности в консолидировании волокон аксона. В этой парадигме CB1 рецепторы поддерживаются в состоянии бездействия из-за отсутствия 2-AG ферментации (вследствие наличия MAGL). Отсутствие влияния MAGL на рост конусов и снижение CB1R сигнализации способствует автономному росту аксонов. Этот процесс необходим, чтобы предотвратить лишнее ветвление аксонов и синаптические ошибки, так как исследования роста пирамидальных клеток в пробирке показало, что CB1R активация приводит к увеличению нейритов ветвления. [112]
     Эти данные четко продемонстрировали несколько функций эндоканнабиноидной системы в развитии мозга. Детальное знание ЕЦБ сигнализации важно для понимания долгосрочных последствий изменения CB1 рецепторной активности во время развития нервной системы, связь этиологии некоторых психических расстройств у подростков с пренатальным употреблением каннабиса.

     Злоупотребление марихуаной во время беременности является важной проблемой в связи с последствиями для развития нервной системы у детей. Пренатально «инфицированные» каннабисом дети демонстрируют когнитивные нарушения, что свидетельствует о вмешательстве этого психоактивного вещества в надлежащее созревание мозга. Некоторые фармакологические эффекты TГК, являющегося активным компонентом препаратов конопли, таких как гашиш и марихуана, имитируют действие эндогенных ECBS, 2-AG и AEA. С другой стороны, фармакологическая блокада или генетическое удаление FAAH или MAGL поднимает эндогенные уровни AEA и 2-AG, не воспроизводя полный спектр ответов, наблюдаемых при употреблении ТГК. Интересно, что недавно разработанный двойной FAAH / MAGL ингибитор (JZL195), индуцировал ТГК-подобные ответы, которые не наблюдались с нарушением либо FAAH либо MAGL по отдельности. [149] Исследования показывают, что ТГК-подобный эффект суммирования при блокаде FAAH / MAGL может исчезнуть при использовании CB1R антагонистов, и позволяют предположить, что большинство, если не все, острые когнитивные ответы на ТГК опосредованы CB1 рецепцией. [150] Производит ли ТГК эффект частичной активации CB1R или является антагонистом действия 2-AG и AEA рецепторов - остается открытым вопросом. [151]
     Наиболее распространенным эндоканнабиоидом в мозге является 2-AG. Уровень 2-AG в головном мозге взрослого человека в 200 раз выше, чем AEA, [83], а в мозгу плода концентрация 2-AG примерно в 1000 раз превосходит концентрацию AEA. [102] Не вполне понятно наличие двух каналов ЭКБ сигнализации в регуляции нейрогенеза, роста аксонов и синаптогенезе. Данные о двойной блокаде FAAH / MAGL AEA указывают на то, что именно 2-AG сигнальные пути, регулирующие конкретные поведенческие процессы в живом организме, имеют отношение к злоупотреблению наркотиками. [150] Таким образом, за исследованиями с использованием новых фармакологических и генетических средств, часть которых уже проведены и использованы в обзоре, находится будущее в понимании конкретных ЭКБ сигнальных путей в регуляции нейронных процессов развития.

     Данные эпидемиологических исследований на популяциях человека и животных о внутриутробном воздействия каннабиса, экспериментальные данные о физиологической роли эндоканнабиноидной сигнализации указывают на важность этой системы в модуляции и тонкой настройке мозговой регуляции. Будущие исследования, по-видимому, должны касаться подробного отображения профиля экспрессии различных компонентов эндоканнабиноидной системы с использованием новых доступных генетических методов блокады на мышах и целевых конкретных фармакологических реагентов. Кроме того, остаются открытыми вопросы относительного вклада анандамида и 2-AG в активизации CB1R сигнализации, как при использовании экзогенных фитоканнабиноидов (ТГК). Лучшее понимание рамок молекулярной эндоканнабиноидной сигнализации может способствовать определению молекулярных изменений, лежащих в основе нейроповеденческих сдвигов, наблюдаемых в потомстве, «инфицированным» каннабисом во время беременности.

     Неблагоприятные влияния пренатального воздействия марихуаны.
     Марихуана является наиболее распространенным запрещенным психоактивным веществом, которым злоупотребляют беременные женщины с частотой 2-6% (при интервью или самоотчетах). Достаточно высок уровень экзогенных каннабиноидов в сыворотке крови у беременных при сплошном исследовании (11%).
     Средняя концентрация Δ9-тетрагидроканнабинола в препаратах марихуаны увеличилась с 3,4% в 1993 году до 8,8% в 2008 году, достигнув 30% в некоторых видах гашиша.
     Употребление марихуаны во время беременности, по-видимому, имеет долгосрочное влияние на высшие когнитивные функции ребенка.
     Эндоканнабиноидная система состоит из эндогенных каннабиноидов (эндоканнабиноиды), метаболических ферментов, ответственных за их формирование и разрушение, каннабиноидных рецепторов и системы их взаимодействия с белками.
     Анандамид и 2-арахидоноил глицерина (2-AG) являются наиболее изученными эндоканнабиноидами. Концентрации этих двух эндоканнабиноидов постепенно увеличиваются в процессе онтогенеза, концентрация 2-AG примерно в 1000 раз выше, чем анандамида.
     СВ1 каннабиноидные рецепторы (CB1Rs) в мозге плода располагаются в коре головного мозга, гиппокампе, хвостатом ядре, скорлупе и коре мозжечка.
     Влияние CB1R значимо для навигации кортикофугальных аксонов в процессе развития мозга.
     Нейроннальная CB1R активация способствует пролиферации клеток-предшественников.
     Анандамид может модулировать нейронные дифференциации клеток-предшественников.
     CB1R активация способствует радиальной миграции пирамидальных нейронов.
     CB1R сигнализация модулирует расположение волокон в дистальном пучке аксонов.
     CB1R участвует в обмене волокнами между развивающимися кортикоталамическими и таламокортикальными проводящими путями.

     1. Hall W, Solowij N. Adverse effects of cannabis. Lancet 352(9140), 1611-1616 (1998).
     2. Adams IB, Martin BR. Cannabis: pharmacology and toxicology in animals and humans. Addiction 91(11), 1585-1614 (1996).
     3. Mechoulam R, Fride E, Di Marzo V. Endocannabinoids. Eur. J. Pharmacol. 359(1), 1-18 (1998).
     4. Mackie K, Stella N. Cannabinoid receptors and endocannabinoids: evidence for new players. AAPSJ. 8(2), E298-E306 (2006).
     5. Piomelli D. The molecular logic of endocannabinoid signalling. Nat. Rev. Neurosci. 4(11), 873-884 (2003).
     6. Freund TF, Katona I, Piomelli D. Role of endogenous cannabinoids in synaptic signaling. Physiol. Rev. 83(3), 1017-1066 (2003).
     7. Harkany T, Guzman M, Galve-Roperh I, Berghuis P, Devi LA, Mackie K. The emerging functions of endocannabinoid signaling during CNS development. Trends Pharmacol. Sci. 28(2), 83-92 (2007). •• Overview of the endocannabinoid pathways controlling neuronal specification during brain development.
     8. Kano M, Ohno-Shosaku T, Hashimotodani Y, Uchigashima M, Watanabe M. Endocannabinoid-mediated control of synaptic transmission. Physiol. Rev. 89(1), 309-380 (2009).
     9. Katona I, Freund TF. Endocannabinoid signaling as a synaptic circuit breaker in neurological disease. Nat. Med. 14(9), 923-930 (2008) .
     10. Osei-Hyiaman D, Harvey-White J, Batkai S, Kunos G. The role of the endocannabinoid system in the control of energy homeostasis. Int. J. Obes. (Lond.) 30(Suppl. 1), S33-S38 (2006).
     11. Tam J, Vemuri VK, Liu J et al. Peripheral CB1 cannabinoid receptor blockade improves cardiometabolic risk in mouse models of obesity. J. Clin. Invest. 120(8), 2953-2966 (2010).
     12. Di Marzo V. Targeting the endocannabinoid system: to enhance or reduce? Nat. Rev. Drug Discov. 7(5), 438-455 (2008).
     13. Pacher P, Batkai S, Kunos G. The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy. Pharmacol. Rev. 58(3), 389-462 (2006).
     14. Arevalo-Martin A, Vela JM, Molina-Holgado E, Borrell J, Guaza C. Therapeutic action of cannabinoids in a murine model of multiple sclerosis. J. Neurosci. 23(7), 2511-2516 (2003).
     15. Cravatt BF, Lichtman AH. Fatty acid amide hydrolase: an emerging therapeutic target in the endocannabinoid system. Curr. Opin. Chem. Biol. 7(4), 469-475 (2003).
     16. Barnes MP. Sativex: clinical efficacy and tolerability in the treatment of symptoms of multiple sclerosis and neuropathic pain. Expert Opin. Pharmacother. 7(5), 607-615 (2006).
     17. Janero DR, Makriyannis A. Cannabinoid receptor antagonists: pharmacological opportunities, clinical experience, and translational prognosis. Expert Opin. Emerg. Drugs 14(1), 43-65 (2009).
     18. Maida V, Ennis M, Irani S, Corbo M, Dolzhykov M. Adjunctive nabilone in cancer pain and symptom management: a prospective observational study using propensity scoring. J. Support Oncol. 6(3), 119-124 (2008).
     19. Zutt M, Hanssle H, Emmert S, Neumann C, Kretschmer L. [Dronabinol for supportive therapy in patients with malignant melanoma and liver metastases]. Hautarzt 57(5), 423-427 (2006).
     20. Ahn K, Johnson DS, Cravatt BF. Fatty acid amide hydrolase as a potential therapeutic target for the treatment of pain and CNS disorders. Expert Opin. Drug Discov. 4(7), 763-784 (2009).
     21. Hutchings DE, Martin BR, Gamagaris Z, Miller N, Fico T. Plasma concentrations of Δ-9-tetrahydrocannabinol in dams and fetuses following acute or multiple prenatal dosing in rats. Life Sci. 44(11), 697-701 (1989).
     22. Perez-Reyes M, Wall ME. Presence of Δ9-tetrahydrocannabinol in human milk. N. Engl. J. Med. 307(13), 819-820 (1982).
     23. Mehmedic Z, Chandra S, Slade D et al. Potency trends of Δ9-THC and other cannabinoids in confiscated cannabis preparations from 1993 to 2008. J. Forensic. Sci. 55(5), 1209-1217 (2010).
     24. Galve-Roperh I, Palazuelos J, Aguado T, Guzman M. The endocannabinoid system and the regulation of neural development: potential implications in psychiatric disorders. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 259(7), 371-382 (2009).
     25. Harkany T, Keimpema E, Barabas K, Mulder J. Endocannabinoid functions controlling neuronal specification during brain development. Mol. Cell Endocrinol. 286(1-2 Suppl. 1), S84-S90 (2008).
     26. Richardson GA, Day NL, Goldschmidt L. Prenatal alcohol, marijuana, and tobacco use: infant mental and motor development. Neurotoxicol. Teratol. 17(4), 479-487 (1995).
     27. Fried PA, Watkinson B, Gray R. Differential effects on cognitive functioning in 13- to 16-year-olds prenatally exposed to cigarettes and marihuana. Neurotoxicol. Teratol. 25(4), 427-436 (2003).
     28. Jutras-Aswad D, Dinieri JA, Harkany T, Hurd YL. Neurobiological consequences of maternal cannabis on human fetal development and its neuropsychiatric outcome. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 259(7), 395-412 (2009).•• A comprehensive review on prenatal marijuana exposure, impacted neurotransmitter systems and neuropsychiatric outcomes.
     29. Schneider M. Cannabis use in pregnancy and early life and its consequences: animal models. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 259(7), 383-393 (2009).•• Recent and detailed review of animal models of perinatal cannabis exposure, including natural cannabis preparations and Δ-9-tetrahydrocannabinol and synthetic cannabinoid agonists.
     30. Navarro M, Rubio P, De Fonseca FR. Behavioural consequences of maternal exposure to natural cannabinoids in rats. Psychopharmacology (Berl.) 122(1), 1-14 (1995).
     31. Campolongo P, Trezza V, Palmery M, Trabace L, Cuomo V. Developmental exposure to cannabinoids causes subtle and enduring neurofunctional alterations. Int. Rev. Neurobiol. 85, 117-133 (2009).•• Recent and detailed review on animal studies summarizing behavioral alterations exhibited by offspring of mothers exposed to cannabis.
     32. Trezza V, Cuomo V, Vanderschuren LJ. Cannabis and the developing brain: insights from behavior. Eur. J. Pharmacol. 585(2-3), 441-452 (2008).
     33. Yonkers KA, Gotman N, Kershaw T, Forray A, Howell HB, Rounsaville BJ. Screening for prenatal substance use: development of the Substance Use Risk Profile-Pregnancy scale. Obstet. Gynecol. 116(4), 827-833 (2010).
     34. Ebrahim SH, Gfroerer J. Pregnancy-related substance use in the United States during 1996-1998. Obstet. Gynecol. 101(2), 374-379 (2003).
     35. Shiono PH, Klebanoff MA, Nugent RP et al. The impact of cocaine and marijuana use on low birth weight and preterm birth: a multicenter study. Am. J. Obstet. Gynecol. 172(1 Pt 1), 19-27 (1995).
     36. Moore DG, Turner JD, Parrott AC et al. During pregnancy, recreational drug-using women stop taking ecstasy (3,4-methylenedioxy-N-methylamphetamine) and reduce alcohol consumption, but continue to smoke tobacco and cannabis: initial findings from the Development and Infancy Study. J. Psychopharmacol. 24(9), 1403-1410 (2010).
     37. Hingson R, Alpert JJ, Day N et al. Effects of maternal drinking and marijuana use on fetal growth and development. Pediatrics 70(4), 539-546 (1982).
     38. Linn S, Schoenbaum SC, Monson RR, Rosner R, Stubblefield PC, Ryan KJ. The association of marijuana use with outcome of pregnancy. Am. J. Public Health 73(10), 1161-1164 (1983).
     39. Van Gelder MM, Reefhuis J, Caton AR, Werler MM, Druschel CM, Roeleveld N. Maternal periconceptional illicit drug use and the risk of congenital malformations. Epidemiology 20(1), 60-66 (2009).
     40. Van Gelder MM, Reefhuis J, Caton AR, Werler MM, Druschel CM, Roeleveld N. Characteristics of pregnant illicit drug users and associations between cannabis use and perinatal outcome in a population-based study. Drug Alcohol Depend. 109(1-3), 243-247 (2010).
     41. El Marroun H, Tiemeier H, Steegers EA et al. Intrauterine Cannabis Exposure Affects Fetal Growth Trajectories: The Generation R Study. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry (2009).
     42. Zuckerman B, Frank DA, Hingson R et al. Effects of maternal marijuana and cocaine use on fetal growth. N. Engl. J. Med. 320(12), 762-768 (1989).
     43. Fried PA, Watkinson B, Gray R. Neurocognitive consequences of marihuana - a comparison with pre-drug performance. Neurotoxicol. Teratol. 27(2), 231-239 (2005).
     44. Goldschmidt L, Richardson GA, Cornelius MD, Day NL. Prenatal marijuana and alcohol exposure and academic achievement at age 10. Neurotoxicol. Teratol. 26(4), 521-532 (2004).
     45. Noland JS, Singer LT, Short EJ et al. Prenatal drug exposure and selective attention in preschoolers. Neurotoxicol. Teratol. 27(3), 429-438 (2005).
     46. Fried PA, Makin JE. Neonatal behavioural correlates of prenatal exposure to marihuana, cigarettes and alcohol in a low risk population. Neurotoxicol. Teratol. 9(1), 1-7 (1987).
     47. Richardson GA, Ryan C, Willford J, Day NL, Goldschmidt L. Prenatal alcohol and marijuana exposure: effects on neuropsychological outcomes at 10 years. Neurotoxicol. Teratol. 24(3), 309-320 (2002).
     48. Hurd YL, Wang X, Anderson V, Beck O, Minkoff H, Dow-Edwards D. Marijuana impairs growth in mid-gestation fetuses. Neurotoxicol. Teratol. 27(2), 221-229 (2005).
     49. Day N, Cornelius M, Goldschmidt L, Richardson G, Robles N, Taylor P. The effects of prenatal tobacco and marijuana use on offspring growth from birth through 3 years of age. Neurotoxicol. Teratol. 14(6), 407-414 (1992).
     50. Bendersky M, Alessandri S, Gilbert P, Lewis M. Characteristics of pregnant substance abusers in two cities in the northeast. Am. J. Drug Alcohol Abuse 22(3), 349-362 (1996).
     51. Fried PA, Watkinson B, Dillon RF, Dulberg CS. Neonatal neurological status in a low-risk population after prenatal exposure to cigarettes, marijuana, and alcohol. J. Dev. Behav. Pediatr. 8(6), 318-326 (1987).
     52. De Moraes Barros MC, Guinsburg R, De Araujo Peres C, Mitsuhiro S, Chalem E, Laranjeira RR. Exposure to marijuana during pregnancy alters neurobehavior in the early neonatal period. J. Pediatr. 149(6), 781-78 (2006).
     53. Richardson GA, Day N, Taylor P. The effect of prenatal alcohol, marijuana, and tobacco exposure on neonatal behavior. Infant Behav. Dev. 12, 199-209 (1989).
     54. Dreher MC, Nugent K, Hudgins R. Prenatal marijuana exposure and neonatal outcomes in Jamaica: an ethnographic study. Pediatrics 93(2), 254-260 (1994).
     55. Fried PA, Watkinson B. 12- and 24-month neurobehavioural follow-up of children prenatally exposed to marihuana, cigarettes and alcohol. Neurotoxicol. Teratol. 10(4), 305-313 (1988).
     56. Fried PA, Watkinson B. 36- and 48-month neurobehavioral follow-up of children prenatally exposed to marijuana, cigarettes, and alcohol. J. Dev. Behav. Pediatr. 11(2), 49-58 (1990).
     57. Day NL, Richardson GA, Goldschmidt L et al. Effect of prenatal marijuana exposure on the cognitive development of offspring at age three. Neurotoxicol. Teratol. 16(2), 169-175 (1994).
     58. Fried PA, Watkinson B, Gray R. A follow-up study of attentional behavior in 6-year-old children exposed prenatally to marihuana, cigarettes, and alcohol. Neurotoxicol. Teratol. 14(5), 299-311 (1992).
     59. Goldschmidt L, Richardson GA, Willford J, Day NL. Prenatal marijuana exposure and intelligence test performance at age 6. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 47(3), 254-263 (2008).
     60. Leech SL, Richardson GA, Goldschmidt L, Day NL. Prenatal substance exposure: effects on attention and impulsivity of 6-year-olds. Neurotoxicol. Teratol. 21(2), 109-118 (1999).
     61. Day NL, Leech SL, Goldschmidt L. The effects of prenatal marijuana exposure on delinquent behaviors are mediated by measures of neurocognitive functioning. Neurotoxicol. Teratol. 33(1), 129-136 (2011). • Study from the Maternal Health Practices and Child Development Study (MHPCD) cohort showed that adolescents with heavy prenatal marijuana exposure (PME) are almost twice as likely to exhibit delinquent behaviors compared with nonexposed teens.
     62. Goldschmidt L, Day NL, Richardson GA. Effects of prenatal marijuana exposure on child behavior problems at age 10. Neurotoxicol. Teratol. 22(3), 325-336 (2000).
     63. Fried PA, Watkinson B, Gray R. Differential effects on cognitive functioning in 9- to 12-year olds prenatally exposed to cigarettes and marihuana. Neurotoxicol. Teratol. 20(3), 293-306 (1998).
     64. Gray KA, Day NL, Leech S, Richardson GA. Prenatal marijuana exposure: effect on child depressive symptoms at ten years of age. Neurotoxicol. Teratol. 27(3), 439-448 (2005).
     65. Fried PA. Conceptual issues in behavioral teratology and their application in determining long-term sequelae of prenatal marihuana exposure. J. Child. Psychol. Psychiatry 43(1), 81-102 (2002).
     66. Zammit S, Thomas K, Thompson A et al. Maternal tobacco, cannabis and alcohol use during pregnancy and risk of adolescent psychotic symptoms in offspring. Br. J. Psychiatry 195(4), 294-300 (2009).
     67. Stone KC, Lagasse LL, Lester BM et al. Sleep problems in children with prenatal substance exposure: the Maternal Lifestyle study. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 164(5), 452-456 (2010).
     68. Fried PA, Watkinson B, Siegel LS. Reading and language in 9- to 12-year olds prenatally exposed to cigarettes and marijuana. Neurotoxicol. Teratol. 19(3), 171-183 (1997).
     69. Rivkin MJ, Davis PE, Lemaster JL et al. Volumetric MRI study of brain in children with intrauterine exposure to cocaine, alcohol, tobacco, and marijuana. Pediatrics 121(4), 741-750 (2008).
     70. Fried PA, Smith AM. A literature review of the consequences of prenatal marihuana exposure. An emerging theme of a deficiency in aspects of executive function. Neurotoxicol. Teratol. 23(1), 1-11 (2001).
     71. Fried PA, Watkinson B. Differential effects on facets of attention in adolescents prenatally exposed to cigarettes and marihuana. Neurotoxicol. Teratol. 23(5), 421-430 (2001).
     72. Smith AM, Fried PA, Hogan MJ, Cameron I. Effects of prenatal marijuana on response inhibition: an fMRI study of young adults. Neurotoxicol. Teratol. 26(4), 533-542 (2004). •• The first functional MRI study on PME individuals demonstrating that altered neuronal activity is retained well into young adulthood.
     73. Smith AM, Fried PA, Hogan MJ, Cameron I. Effects of prenatal marijuana on visuospatial working memory: an fMRI study in young adults. Neurotoxicol. Teratol. 28(2), 286-295 (2006).
     74. Wang X, Dow-Edwards D, Anderson V, Minkoff H, Hurd YL. Discrete opioid gene expression impairment in the human fetal brain associated with maternal marijuana use. Pharmacogenomics J. 6(4), 255-264 (2006). •• Along with [152] it is one of the only two human studies to date that describe changes in neurotransmitter signaling by as early as midgestation in response to PME.
     75. Huizink AC. Moderate use of alcohol, tobacco and cannabis during pregnancy: new approaches and update on research findings. Reprod. Toxicol. 28(2), 143-151 (2009).
     76. Spano MS, Ellgren M, Wang X, Hurd YL. Prenatal cannabis exposure increases heroin seeking with allostatic changes in limbic enkephalin systems in adulthood. Biol. Psychiatry 61(4), 554-563 (2007).
     77. Spano MS, Fadda P, Fratta W, Fattore L. Cannabinoid-opioid interactions in drug discrimination and self-administration: effect of maternal, postnatal, adolescent and adult exposure to the drugs. Curr. Drug Targets 11(4), 450-461 (2010).
     78. Fernandez-Ruiz J, Berrendero F, Hernandez ML, Ramos JA. The endogenous cannabinoid system and brain development. Trends Neurosci. 23(1), 14-20 (2000).
     79. Colombo G, Rusconi F, Rubino T et al. Transcriptomic and proteomic analyses of mouse cerebellum reveals alterations in RasGRF1 expression following in vivo chronic treatment with Δ 9-tetrahydrocannabinol. J. Mol. Neurosci. 37(2), 111-122 (2009).
     80. Castaldo P, Magi S, Cataldi M et al. Altered regulation of glutamate release and decreased functional activity and expression of GLT1 and GLAST glutamate transporters in the hippocampus of adolescent rats perinatally exposed to Δ(9)-THC. Pharmacol. Res. 61(4), 334-341 (2010).
     81. Katona I, Urban GM, Wallace M et al. Molecular composition of the endocannabinoid system at glutamatergic synapses. J. Neurosci. 26(21), 5628-5637 (2006).
     82. Huestis MA, Gorelick DA, Heishman SJ et al. Blockade of effects of smoked marijuana by the CB1-selective cannabinoid receptor antagonist SR141716. Arch. Gen. Psychiatry 58(4), 322-328 (2001).
     83. Di Marzo V. Endocannabinoid signaling in the brain: biosynthetic mechanisms in the limelight. Nat. Neurosci. 14(1), 9-15 (2011).
     84. Liu J, Wang L, Harvey-White J et al. A biosynthetic pathway for anandamide. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103(36), 13345-13350 (2006).
     85. Simon GM, Cravatt BF. Endocannabinoid biosynthesis proceeding through glycerophospho-N-acyl ethanolamine and a role for α/β-hydrolase 4 in this pathway. J. Biol. Chem. 281(36), 26465-26472 (2006).
     86. Cravatt BF, Lichtman AH. The enzymatic inactivation of the fatty acid amide class of signaling lipids. Chem. Phys. Lipids 121(1-2), 135-148 (2002).
     87. Bisogno T, Howell F, Williams G et al. Cloning of the first sn1-DAG lipases points to the spatial and temporal regulation of endocannabinoid signaling in the brain. J. Cell Biol. 163(3), 463-468 (2003).
     88. Gao Y, Vasilyev DV, Goncalves MB et al. Loss of retrograde endocannabinoid signaling and reduced adult neurogenesis in diacylglycerol lipase knock-out mice. J. Neurosci. 30(6), 2017-2024 (2010).
     89. Ludanyi A, Eross L, Czirjak S et al. Downregulation of the CB1 cannabinoid receptor and related molecular elements of the endocannabinoid system in epileptic human hippocampus. J. Neurosci. 28(12), 2976-2990 (2008).
     90. Dinh TP, Carpenter D, Leslie FM et al. Brain monoglyceride lipase participating in endocannabinoid inactivation. Proc. Natl Acad. Sci. USA 99(16), 10819-10824 (2002).
     91. Marrs WR, Blankman JL, Horne EA et al. The serine hydrolase ABHD6 controls the accumulation and efficacy of 2-AG at cannabinoid receptors. Nat. Neurosci. 13(8), 951-957 (2010).
     92. Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature 346(6284), 561-564 (1990).
     93. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature 365(6441), 61-65 (1993).
     94. Baker D, Pryce G, Davies WL, Hiley CR. In silico patent searching reveals a new cannabinoid receptor. Trends Pharmacol. Sci. 27(1), 1-4 (2006).
     95. Lauckner JE, Jensen JB, Chen HY, Lu HC, Hille B, Mackie K. GPR55 is a cannabinoid receptor that increases intracellular calcium and inhibits M current. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105(7), 2699-2704 (2008).
     96. Pertwee RG. GPR55 : a new member of the cannabinoid receptor clan? Br. J. Pharmacol. 152(7), 984-986 (2007).
     97. Ryberg E, Larsson N, Sjogren S et al. The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor. Br. J. Pharmacol. 152(7), 1092-1101 (2007).
     98. Kreitzer FR, Stella N. The therapeutic potential of novel cannabinoid receptors. Pharmacol. Ther. 122(2), 83-96 (2009).
     99. Mackie K. Signaling via CNS cannabinoid receptors. Mol. Cell Endocrinol. 286(1-2 Suppl 1), S60-65 (2008). •• Overview of the signal transduction pathways downstream of cannabinoid receptors in the CNS.
     100. Galve-Roperh I, Sanchez C, Cortes ML, Gomez Del Pulgar T, Izquierdo M, Guzman M. Anti-tumoral action of cannabinoids: involvement of sustained ceramide accumulation and extracellular signal-regulated kinase activation. Nat. Med. 6(3), 313-319 (2000).
     101. Guzman M, Galve-Roperh I, Sanchez C. Ceramide: a new second messenger of cannabinoid action. Trends Pharmacol. Sci. 22(1), 19-22 (2001).
     102. Berrendero F, Sepe N, Ramos JA, Di Marzo V, Fernandez-Ruiz JJ. Analysis of cannabinoid receptor binding and mRNA expression and endogenous cannabinoid contents in the developing rat brain during late gestation and early postnatal period. Synapse 33(3), 181-191 (1999).
     103. Keimpema E, Barabas K, Morozov YM et al. Differential subcellular recruitment of monoacylglycerol lipase generates spatial specificity of 2-arachidonoyl glycerol signaling during axonal pathfinding. J. Neurosci. 30(42), 13992-14007 (2010). • Article that described temporal and spatial changes in monoglyceride lipase expression and in vitro evidence of a 2-arachidonoyl glycerol microgradient.
     104. Paria BC, Dey SK. Ligand-receptor signaling with endocannabinoids in preimplantation embryo development and implantation. Chem. Phys. Lipids 108(1-2), 211-220 (2000).
     105. Habayeb OM, Taylor AH, Bell SC, Taylor DJ, Konje JC. Expression of the endocannabinoid system in human first trimester placenta and its role in trophoblast proliferation. Endocrinology 149(10), 5052-5060 (2008).
     106. Trabucco E, Acone G, Marenna A et al. Endocannabinoid system in first trimester placenta: low FAAH and high CB1 expression characterize spontaneous miscarriage. Placenta 30(6), 516-522 (2009).
     107. Mato S, Del Olmo E, Pazos A. Ontogenetic development of cannabinoid receptor expression and signal transduction functionality in the human brain. Eur. J. Neurosci. 17(9), 1747-1754 (2003).
     108. Wang X, Dow-Edwards D, Keller E, Hurd YL. Preferential limbic expression of the cannabinoid receptor mRNA in the human fetal brain. Neuroscience 118(3), 681-694 (2003).
     109. Mulder J, Aguado T, Keimpema E et al. Endocannabinoid signaling controls pyramidal cell specification and long-range axon patterning. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105(25), 8760-8765 (2008).
     110. Wu CS, Zhu J, Wager-Miller J et al. Requirement of cannabinoid CB(1) receptors in cortical pyramidal neurons for appropriate development of corticothalamic and thalamocortical projections. Eur. J. Neurosci. 32(5), 693-706 (2010). • Article that provided evidence of the involvement of CI^ cannabinoid receptor signaling in the developmental sensory neural circuit and interactions of corticothalamic and thalamocortical projections.
     111. Vitalis T, Laine J, Simon A, Roland A, Leterrier C, Lenkei Z. The type 1 cannabinoid receptor is highly expressed in embryonic cortical projection neurons and negatively regulates neurite growth in vitro. Eur. J. Neurosci. 28(9), 1705-1718 (2008).
     112. Morozov YM, Torii M, Rakic P. Origin, early commitment, migratory routes, and destination of cannabinoid type 1 receptor-containing interneurons. Cereb. Cortex 19(Suppl. 1), I78-I89 (2009).
     113. Berghuis P, Rajnicek AM, Morozov YM et al. Hardwiring the brain: endocannabinoids shape neuronal connectivity. Science 316(5828), 1212-1216 (2007).
     114. Morozov YM, Freund TF. Post-natal development of type 1 cannabinoid receptor immunoreactivity in the rat hippocampus. Eur. J. Neurosci. 18(5), 1213-1222 (2003).
     115. Marin O, Rubenstein JL. A long, remarkable journey: tangential migration in the telencephalon. Nat. Rev. Neurosci. 2(11), 780-790 (2001).
     116. Molyneaux BJ, Arlotta P, Menezes JR, Macklis JD. Neuronal subtype specification in the cerebral cortex. Nat. Rev. Neurosci. 8(6), 427-437 (2007).
     117. Shen Q, Wang Y, Dimos JT et al. The timing of cortical neurogenesis is encoded within lineages of individual progenitor cells. Nat. Neurosci. 9(6), 743-751 (2006).
     118. Aimone JB, Deng W, Gage FH. Adult neurogenesis: integrating theories and separating functions. Trends Cogn. Sci. 14(7), 325-337 (2010).
     119. Deng W, Aimone JB, Gage FH. New neurons and new memories: how does adult hippocampal neurogenesis affect learning and memory? Nat. Rev. Neurosci. 11(5), 339-350 (2010).
     120. Mu Y, Lee SW, Gage FH. Signaling in adult neurogenesis. Curr. Opin. Neurobiol. 20(4), 416-423 (2010).
     121. Aguado T, Monory K, Palazuelos J et al. The endocannabinoid system drives neural progenitor proliferation. FASEB J. 19(12), 1704-1706 (2005).
     122. Aguado T, Palazuelos J, Monory K et al. The endocannabinoid system promotes astroglial differentiation by acting on neural progenitor cells. J. Neurosci. 26(5), 1551-1561 (2006).
     123. Guzman M, Sanchez C, Galve-Roperh I. Cannabinoids and cell fate. Pharmacol. Ther. 95(2), 175-184 (2002).
     124. Goncalves MB, Suetterlin P, Yip P et al. A diacylglycerol lipase-CB2 cannabinoid pathway regulates adult subventricular zone neurogenesis in an age-dependent manner. Mol. Cell Neurosci. 38(4), 526-536 (2008) .
     125. Galve-Roperh I, Aguado T, Palazuelos J, Guzman M. The endocannabinoid system and neurogenesis in health and disease. Neuroscientist 13(2), 109-114 (2007).
     126. Aguado T, Romero E, Monory K et al. The CB1 cannabinoid receptor mediates excitotoxicity-induced neural progenitor proliferation and neurogenesis. J. Biol. Chem. 282(33), 23892-23898 (2007).
     127. Jiang W, Zhang Y, Xiao L et al. Cannabinoids promote embryonic and adult hippocampus neurogenesis and produce anxiolytic- and antidepressant-like effects. J. Clin. Invest. 115(11), 3104-3116 (2005).
     128. Marchalant Y, Brothers HM, Wenk GL. Cannabinoid agonist WIN-55,212-212 partially restores neurogenesis in the aged rat brain. Mol. Psychiatry 14(12), 1068-1069 (2009) .
     129. Rueda D, Navarro B, Martinez-Serrano A, Guzman M, Galve-Roperh I. The endocannabinoid anandamide inhibits neuronal progenitor cell differentiation through attenuation of the Rap1/B-Raf/ERK pathway. J. Biol. Chem. 277(48), 46645-46650 (2002).
     130. Krebs-Kraft DL, Hill MN, Hillard CJ, McCarthy MM. Sex difference in cell proliferation in developing rat amygdala mediated by endocannabinoids has implications for social behavior. Proc. Natl Acad. Sci. USA 107(47), 20535-20540 (2010) .
     131. Arevalo-Martin A, Garcia-Ovejero D, Molina-Holgado E. The endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol reduces lesion expansion and white matter damage after spinal cord injury. Neurobiol. Dis. 38(2), 304-312 (2010).
     132. Arevalo-Martin A, Garcia-Ovejero D, Rubio-Araiz A, Gomez O, Molina-Holgado F, Molina-Holgado E. Cannabinoids modulate Olig2 and polysialylated neural cell adhesion molecule expression in the subventricular zone of post-natal rats through cannabinoid receptor 1 and cannabinoid receptor 2. Eur J. Neurosci. 26(6), 1548-1559 (2007).
     133. Solbrig MV, Fan Y, Hermanowicz N, Morgese MG, Giuffrida A. A synthetic cannabinoid agonist promotes oligodendrogliogenesis during viral encephalitis in rats. Exp. Neurol. 226(1), 231-241 (2010).
     134. Cayre M, Canoll P, Goldman JE. Cell migration in the normal and pathological postnatal mammalian brain. Prog. Neurobiol. 88(1), 41-63 (2009).
     135. Goldman JE. Regulation of oligodendrocyte differentiation. Trends Neurosci. 15(10), 359-362 (1992).
     136. Gomez O, Arevalo-Martin A, Garcia-Ovejero D et al. The constitutive production of the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol participates in oligodendrocyte differentiation. Glia 58(16), 1913-1927 (2010).
     137. Berghuis P, Dobszay MB, Wang X et al. Endocannabinoids regulate interneuron migration and morphogenesis by transactivating the TrkB receptor. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102(52), 19115-19120 (2005).
     138. Oudin MJ, Gajendra S, Williams G, Hobbs C, Lalli G, Doherty P. Endocannabinoids regulate the migration of subventricular zone-derived neuroblasts in the postnatal brain. J. Neurosci. 31(11), 4000-4011 (2011).
     139. Dodd J, Jessell TM. Axon guidance and the patterning of neuronal projections in vertebrates. Science 242(4879), 692-699 (1988).
     140. Van Vactor D. Adhesion and signaling in axonal fasciculation. Curr. Opin. Neurobiol. 8(1), 80-86 (1998).
     141. Watson S, Chambers D, Hobbs C, Doherty P, Graham A. The endocannabinoid receptor, CB1, is required for normal axonal growth and fasciculation. Mol. Cell Neurosci. 38(1), 89-97 (2008).
     142. Jones EG. Thalamic circuitry and thalamocortical synchrony. Philos. Trans R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 357(1428), 1659-1673 (2002).
     143. Temereanca S, Simons DJ. Functional topography of corticothalamic feedback enhances thalamic spatial response tuning in the somatosensory whisker/barrel system. Neuron 41(4), 639-651 (2004).
     144. Theyel BB, Llano DA, Sherman SM. The corticothalamocortical circuit drives higher-order cortex in the mouse. Nat. Neurosci. 13(1), 84-88 (2010).
     145. Hevner RF, Miyashita-Lin E, Rubenstein JL. Cortical and thalamic axon pathfinding defects in Tbr1, Gbx2, and Pax6 mutant mice: evidence that cortical and thalamic axons interact and guide each other. J. Comp. Neurol. 447(1), 8-17 (2002).
     146. Molnar Z, Adams R, Blakemore C. Mechanisms underlying the early establishment of thalamocortical connections in the rat. J. Neurosci. 18(15), 5723-5745 (1998).
     147. Molnar Z, Blakemore C. How do thalamic axons find their way to the cortex? Trends Neurosci. 18(9), 389-397 (1995).
     148. Argaw A, Duff G, Zabouri N et al. Concerted action of CB1 cannabinoid receptor and deleted in colorectal cancer in axon guidance. J. Neurosci. 31(4), 1489-1499 (2011).
     149. Astley SJ, Little RE. Maternal marijuana use during lactation and infant development at one year. Neurotoxicol. Teratol. 12(2), 161-168 (1990).
     150. Long JZ, Nomura DK, Vann RE et al. Dual blockade of FAAH and MAGL identifies behavioral processes regulated by endocannabinoid crosstalk in vivo. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106(48), 20270-20275 (2009).
     151. Straiker A, Mackie K. Depolarization-induced suppression of excitation in murine autaptic hippocampal neurones. J. Physiol. 569(Pt 2), 501-517 (2005).
     152. Wang X, Dow-Edwards D, Anderson V, Minkoff H, Hurd YL. In utero marijuana exposure associated with abnormal amygdala dopamine D2 gene expression in the human fetus. Biol Psychiatry 56(12), 909-915 (2004). •• Along with [74], it is one of only two human studies to date that describe changes in neurotransmitter signaling by as early as midgestation in response to PME.
     153. Dahl RE, Scher MS, Williamson DE, Robles N, Day N. A longitudinal study of prenatal marijuana use. Effects on sleep and arousal at age 3 years. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 149(2), 145-150 (1995).
     154. Chandler LS, Richardson GA, Gallagher JD, Day NL. Prenatal exposure to alcohol and marijuana: effects on motor development of preschool children. Alcohol Clin. Exp. Res. 20(3), 455-461 (1996).
     155. Fried PA, O'connell CM, Watkinson B. 60- and 72-month follow-up of children prenatally exposed to marijuana, cigarettes, and alcohol: cognitive and language assessment. J. Dev. Behav. Pediatr. 13(6), 383-391 (1992).
     156. Day NL, Richardson GA, Geva D, Robles N. Alcohol, marijuana, and tobacco: effects of prenatal exposure on offspring growth and morphology at age six. Alcohol Clin. Exp. Res. 18(4), 786-794 (1994).
     157. Fried PA, James DS, Watkinson B. Growth and pubertal milestones during adolescence in offspring prenatally exposed to cigarettes and marihuana. Neurotoxicol. Teratol. 23(5), 431-436 (2001).
     158. Willford JA, Chandler LS, Goldschmidt L, Day NL. Effects of prenatal tobacco, alcohol and marijuana exposure on processing speed, visual-motor coordination, and interhemispheric transfer. Neurotoxicol. Teratol. 32(6), 580-588 (2010).

     201. Substance Abuse and Mental Health Services Administration (2010). Results from the 2009 National Survey on Drug Use and Health Mental Health Findings (Center for Behavioral Health Statistics and Quality, NSDUH Series H-39, HHS Publication No.SMA 10-4609) www.oas.samhsa.gov/NSDUH/2k9NSDUH/MH/2k9MHResults.htm
     202. Substance Abuse and Mental Health Services Administration: Substance Use among Women During Pregnancy and Following Childbirth. The NSDUH Report (2009) http://oas.samhsa.gov/2k9/135/PregWoSubUse.htm
     203. United Nations Office on Drugs and Crime: United Nations Office on Drugs and Crime (UNODC), World Drug Report 2010 (United Nations Publication, Sales No. E. 10.XI.13) www.unodc.org/documents/wdr/WDR_2010/World_Drug_Report_2010_lo-res.pdf