<<К списку статей

Гипоксически-ишемическая энцефалопатия

Santina A Zanelli, MD,
Dirk P Stanley, MD,
David A Kaufman, MD,
University of Virginia, Nov 19, 2009


Распространенность

     В США Гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) отмечается в 1-8 случаев на 1000 рождений. По данным ВОЗ ГИЭ является одной из 5 основных причин смерти детей до 5 лет. Асфиксия является причиной смерти около 920000 детей ежегодно в мире. По тем же данным более чем миллион детей, перенесших асфиксию, имеют далее церебральные дисфункции, задержки развития, трудности при обучении в школе и другие проблемы.

Прогноз

     До 80% детей, которые выживают при тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатии развивают серьезные осложнения, 10-20% развиваются с умеренными физическими недостатками, 10% являются здоровыми. Среди детей, которые выживают при средней тяжести гипоксически-ишемической энцефалопатии, 30-50% имеют серьезные долгосрочные осложнения, а 10-20% имеют незначительные неврологические заболевания. Дети с легкой гипоксически-ишемической энцефалопатией, как правило, свободны от серьезных осложнений ЦНС. Смертность и заболеваемость младенцев с умеренной и тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатией следующая (18, 19): 23-27% младенцев, умерли до выписки из реанимации новорожденных (отделение интенсивной терапии), тогда как уровень смертности в последующие 18-22 месяцев был 37-38%. В течение 18 месяцев в нервно-психическом статусе этих детей отмечалось:
     - Умственное развитие, индекс (MDI)
     - Уровень 85 или выше - 40% по н.д. 1/15
     - Уровень 70-84 - 21% по н.д. 1/10
     - Уровень менее 70 - 39% по н.д. 5/6
     - Индекс психомоторного развития (PDI)
     - Уровень 85 или выше - 55% по н.д. 1/3
     - Уровень 70-84 - 10% по н.д. 1/10
     - Уровень менее 70 - 35-41% по н.д. 1/2
     - Заболевание церебральным параличом - 30%
     - Эпилепсия - 16%
     - Слепота - 14-17%
     - Тяжелые нарушения слуха - 6%
     Классификация по степеням тяжести аналогична, принятой в России.
     Особенности:
     - При легкой степени тяжести неврологические нарушения нормализуются на 3-4 дней жизни.
     - При средней степени тяжести полное восстановление возможно в течение 1-2 недель. Начальный период благополучия или легкой гипоксически-ишемической энцефалопатии может смениться резким ухудшением.
     - При тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатии ступор или кома являются типичным.

Полиорганная недостаточность


     - Множественные системы вовлекаются в патологический процесс, что является отличительной чертой гипоксически-ишемической энцефалопатии. [23,24]
     - Сердце (43-78%): может отмечаться снижение сократительной функции миокарда, тяжелая гипотензия, и недостаточность трехстворчатого клапана.
     - Легкие (71-86%): Пациенты могут иметь серьезную легочную гипертензию, требуется искусственная вентиляция легких.
     - Почки (46-72%): Почечная недостаточность проявляется как олигурией, так и выраженной трубчатой недостаточностью, что приводит к значительным нарушениям водно-электролитного баланса.
     - Печень (80-85%): Гиперфункция печени, сопровождающаяся гипераммониемей и коагулопатией.
     - Система крови (32-54%): Нарушения включают увеличение выработки эритроцитов, нейтропению или нейтрофилез, тромбоцитопению, и коагулопатию. Глубокая депрессия дыхания и сердечной функции, дислокация ствола могут привести к угрожающему жизни разрыву вены Галена (т. е. большой мозговой вены) с гематомой задней черепной ямки.

Особенности неврологических данных
     - Черепно-мозговые нервы.
     - Доношенные дети должны мигать и сохранять ФРЗ в связи с устойчивым световым раздражителем. Повторные вспышки света должны приводить к привыканию (например, ослаблению мигания), после 3-4 раздражений. Практически все доношенные новорожденных могут отслеживать мяч из красной шерсти.
     - Вместе с тем, прослеживание за красным предметом, предметом с лицом возможно у детей с полным разрушением затылочной коры в силу подкоркового обеспечения связей зрительного бугра.
     - Пациенты с умеренной ГИЭ часто имеют мидриаз. В дальнейшем может развиться миоз, а в тяжелых случаях отмечаются щелевидные зрачки, плохо реагирующие на свет, отражая симпатическую или парасимпатическую дисфункцию.
     - Отсутствие зрачковых реакций, движения глаз, роговичного и кашлевого рефлекса могут отражать повреждения мозга с локализацией в области ядер черепно-мозговых нервов.

Двигательные функции

     - Знаки спастичности можно увидеть с течением времени у детей с кортикоспинальными повреждениями путей, вызванных гипоксически-ишемическим инсультом.
     - В период новорожденности, спастичность обычно отмечается первой в дистальных отделах конечностей. Все пальцы согнуты с приведением большого пальца под второй-пятый, что часто называют корковым пальцем.
     - Менее 5-10 движений при клонусе стопы может отмечаться у здоровых новорожденных, а у детей с поражением кортикоспинального тракта должен быть устойчивый клонус стопы.
     - Во многих случаях гипотония конечностей и осевого тонуса присутствует несколько месяцев прежде чем гипертонус осевой мускулатуры или спастичность разгибателей конечностей может быть обнаружена. Увеличение активности шеи и ее гиперэкстензия является предикторам тетрапареза.
     - ГИЭ часто является причиной неонатальных судорог. Как правило, они происходят в течение 12-24 часов после рождения и с трудом поддаются контролю с помощью антиконвульсантов. Большие, односторонние инфаркты сопровождаются неонатальными судорогами у 80% пациентов.
     - Судороги можно наблюдать во время осмотра и подтвердить диагноз. Неонатологи часто видят у новорожденных клонические ритмические сокращения. При удержании конечности, в которой отмечаются клонические судороги, руку экзаменатора качает или вы чувствуете движение конечностей. С помощью сгибания в суставе или удержания не удается подавить клонической деятельности, как это происходит при гипервозбудимости и фасцикуляции мышц. Новорожденные не могут иметь генерализованых судорог из-за незрелости нейронных путей соединяющих 2 полушария мозга.
     Клинические проявления неонатальных судорог должны быть подтверждены на ЭЭГ и включают: апноэ; тоническое отклонение глаз (парез взора?), устойчивое открытие глаз, западение языка, велосипедные и плавательные движения в конечностях.

Особенности неврологических данных и нейровизуализация
     - МРТ головного мозга
     - После тяжелого асфиктического события, центральный паттерн поражения наблюдается с повреждением (1) глубокого серого вещества (вентролатерального таламуса, гиппокампа, спинного мозга, или латерального коленчатого тела) и (2) роландической области коры головного мозга. Эти участки содержат высокую концентрацию N-метил-D-аспартата (NMDA) рецепторов и активно миелинезируются.
     - Менее тяжелые или парциальные инсульты в области пограничного кровоснабжения из бассейнов различных сосудов называются водораздельным поражением. Этот тип повреждений проявляется у детей с проксимальной слабостью конечности или спастичностью.
     - МРТ является полезным инструментом в определении прогноза. Исследования показывают, что младенцы с преобладанием поражения в базальных ганглиях и таламусе имеют неблагоприятные неврологические данные развития по сравнению с детьми с преобладанием повреждения белого вещества.
     - Опыт показывает, что даже одна КТ подвергает детей потенциально вредному излучению. [35] С учетом этих данных, МРТ в настоящее время в значительной степени вытеснил КТ в оценке новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией.
     - Нейросонография (УЗИ мозга): Несмотря на портативность и удобство метода, УЗИ мозга имеет низкую чувствительность (50%) для обнаружения аномалий, связанных с гипоксически-ишемической энцефалопатией.

     Другие методы исследования

     - Амплитудно-интегрированная электроэнцефалография (аЭЭГ)
     - Некоторые исследования показали, что одноканальная аЭЭГ осуществляемая в течение нескольких часов после рождения, может помочь в оценке тяжести поражения головного мозга у ребенка с гипоксически-ишемической энцефалопатией. В указанных работах [36,37,38] обнаружены нарушения у детей от умеренной до -тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатии, которые включают следующее:
     1.Разрыв отслеживания ЭЭГ при низкой амплитуде биопотенциалов (от 5 мВ до 10 мВ).
     2.Паттерн «вспышка-подавление», характеризующийся минимальной амплитудой (0-2 мВ) без колебаний и вспышками высокого напряжения (> 25 мВ).
     3.Непрерывный низкий вольтаж биопотенциалов, характеризующийся непрерывным низким уровнем фона амплитуды колебаний (<5 мВ).
     4.Неактивный паттерн не обнаруживает активности коры.
     5. Судороги, как правило, рассматриваются как резкое повышение амплитуды биопотенциалов.
     6.Нормативная аЭЭГ не обязательно означает, что мозг является здоровым, при тяжелой или средней тяжести аЭЭГ аномалия может свидетельствовать о повреждении головного мозга и неблагоприятном исходе. Тем не менее, быстрое восстановление (в пределах 24 ч) аномальных результатов аЭЭГ связано с благоприятным исходом в 60% случаев. Наконец, в мета-анализе 8 исследований, Spitzmiller и др. пришли к выводу, что аЭЭГ может точно предсказать неблагоприятный прогноз с чувствительностью 91% (95% CI, 87-95) и отрицательный коэффициент вероятности 0,09 (95% CI, 0,06 -0,15). [40]

Гистологические исследования.

     Целый ряд морфологических изменений, которые могут возникнуть в результате гипоксически-ишемических событий, объясняются гестационным сроком, в котором это событие происходит. До гестации 20 недель, макрофаги способны удалять некротический мусор с помощью фагоцитоза, в результате чего глиального ответа не происходит.
     После 20 недель гестации, гипоксически-ишемические инсульты ведут к АСТРОЦИТАРНОЙ активации с последующим глиозом. Субэпиндимальные кровоизлияния являются наиболее распространенными среди недоношенных детей с поражением боковых желудочков, и / или прилегающей паренхимы. У доношенных младенцев гипоксически-ишемические события в первую очередь ведут к поражению коры головного мозга, базальных ганглиев, таламуса, ствола мозга или мозжечка.
     Основные модели нейропатологического поражения при гипоксически-ишемической энцефалопатии перечислены ниже. Возможно более одного паттерна морфологической картины.
Селективный нейрональный некроз является наиболее распространенным типом поражения, наблюдаются при гипоксически-ишемической энцефалопатии и характеризуется избирательным некрозом нейронов в районах с более высоким требованием энергии. Следующие 5 основных моделей были описаны:
     1. Диффузное поражение: Склонность к диффузным поражениям нейронов включают некроз коры головного мозга (особенно в гиппокампе), глубоких ядерных структур (таламус, базальные ганглии), ствола мозга, мозжечка и переднего рога спинного мозга.
     2. Поражение коры головного мозга присутствует у 35-85% новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией.
     3. Поражение ствола мозга является преобладающим поражением у 15-20% новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией.
     В ряде случаев развивается status marmoratus. 3 основных характеристики status marmoratus включают: гибель нейронов, глиоз и гипермиелинизацию. Пятна белого цвета на сером веществе ("мраморность") наблюдаются при макроскопии, что является коррелятом гипермиелинизации и глиальных рубцов.
     4. Понтосубикулярное поражение. Это наиболее редкий паттерн и может возникнуть у детей в возрасте 1-2 месяцев или меньше.
     5. Поражение мозжечка: В первую очередь это происходит у недоношенных детей.     

     Тяжелые острые гипоксически-ишемические изменения нейронов в базальных ганглиях. При гистологическом исследовании видны изменения нейронов, характеризующиеся наличием пикнотичных и гиперхромных ядер, потерей цитоплазматического вещества (стрелка). Эти изменения появляются примерно через 6 часов после гипоксически-ишемического инсульта. Реактивный астроцитоз отмечается через 24-48 часов после первичного гипоксически-ишемического события. 

     Наблюдается значительный астроцитоз в базальных ганглиях после гипоксически-ишемического инсульта. Глиоз базальных ганглиев, а также последующая гипермиелинизация приводят к развитию status marmoratus от нескольких месяцев до нескольких лет.

     Двусторонние острые инфаркты лобной доли показаны на рисунке. Инфаркты изображены на рисунке (стрелки) в соответствии с локализацией гипоперфузии. Поражение связано с острым нарушением мозгового кровообращения, происшедшим в течение 24 часов. Регионы, которые наиболее чувствительны к гипоперфузии включают зоны между передней, средней и задней мозговыми артериями.

     Вероятные гипоксически-ишемические события, происшедшие в затылочной доле, привели к нейрональным потерям и появлению неорганизованных миелиновых волокон белого вещества. Макроскопически такое поражение характеризуется появлением гребней и борозд, известных как «грибовидные» извилины.

     На той же ткани видны случайно расположенные миелиновые волокна белого вещества, выступающие в сером веществе затылочной коры.

      На слайдах показана перивентрикулярная лейкомаляция. Это киста, расположенная в поясной коре, в соответствии с зоной перивентрикулярной лейкомаляции. Обратите внимание на обширные кровоизлияния в кистозные пространства, а также обилие макрофагов в области края кисты. Микроскопически PVL проявляется в виде географического коагуляционного некроза с реактивным астроцитозом, активацией микроглии и макрофагов.

Лечение

     - Первоначальная реанимация и стабилизация
     Большое внимание в настоящее время сосредоточено на реанимации с помощью воздуха в помещении по сравнению с 100% кислорода в родильном зале. Несколько клинических испытаний показывают, что воздух в помещении реанимации для новорожденных с перинатальной асфиксией является столь же эффективным, как реанимация со 100% кислорода. Кроме того, дети, которых вернули к жизни с помощью воздуха в помещении, имели более низкий уровень циркулирующих маркеров оксидативного стресса. Однако, как показывают исследования, одного воздуха в помещении, чтобы вернуться к произвольному дыханию, не достаточно. С учетом этих ограничений, Комитет по реанимации (ILCOR) рекомендует начало реанимации новорожденных с концентрацией кислорода между 21-100%. [48]
     - Поддерживающая терапия у больных с гипоксически-ишемической энцефалопатией
     Большинству детей с тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатией необходима вентиляционная поддержка во время первых дней жизни. Хотя данные на животных свидетельствуют о том, что гиперкапния может иметь нейропротекторный эффект, нет доказательств, чтобы это использовать у новорожденных. Таким образом, остается важной роль механической вентиляции для поддержания баланса газов крови и кислотно-щелочного равновесия в физиологическом диапазоне и предотвращения гипоксии, гипероксии, гиперкапнии и гипокапнии. Гипокапния, в частности, может привести к серьезной гипоперфузии головного мозга
     - Перфузия и управление артериальным давлением
     Исследования показывают, что среднее артериальное давление (АД) должно быть выше на 35-40 мм рт. ст., чтобы избежать снижения перфузии головного мозга. Гипотензия является общей у детей с тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатией в связи с дисфункцией миокарда, капиллярным пропитыванием и гиповолемией. Гипотензию необходимо незамедлительно лечить. Допамин или добутамин могут быть использованы для достижения адекватного сердечного выброса у этих больных. Вместе с тем, важно избегать ятрогенных гипертонических эпизодов.
     - Управление гипертермией
     Было показано, что наличие гипертермии связано с повышенным риском неблагоприятных исходов у новорожденных от умеренной до тяжелой степени гипоксически-ишемической энцефалопатии. [55] В этом исследовании риск смерти и возникновения умеренной или тяжелой инвалидности увеличился в 3,6- раза и в 4 раза на каждый 1 ° C температуры.
     - Лечение судорог
     Текущая терапия для лечения новорожденных с судорогами включат фенобарбитал, фенитоин и бензодиазепины. Было показано, что фенобарбитал является эффективным лишь в 29-50% случаев [59,60,61] Фенитоин предоставляет дополнительные 15% эффективности. Бензодиазепины, в частности, лоразепам, может предоставить еще некоторую дополнительную эффективность. [62,63]
     - Терапия гипотермией
     Обширные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что существуют нейропротекторные эффекты мягкой гипотермии (3-4 ° C ниже базового уровня температуры), применяющейся в течение нескольких часов (не позднее чем через 6 ч) от гипоксического события. Нейропротекторные механизмы не вполне понятны. Возможные механизмы включают в себя (1) уменьшение скорости обмена веществ и энергии разрушения; (2) уменьшение раздражительности пейсмейкеров ирритации; (3) нормализация изменений в потоке ионов; (4) снижение апоптоза вследствие гипоксически-ишемической энцефалопатии, а также (5) снижение сосудистой проницаемости, отека и нарушения функции гематоэнцефалического барьера. [64,65] Клиническая оценка терапевтической гипотермии у новорожденных от умеренной до тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатии была оценена в 3 рандомизированных контролируемых исследованиях. [18,66,19, 67]

     Терапевтическая гипотермия, применяющаяся в течение 6 часов после рождения и поддерживающаяся в течение 48-72 часов, является перспективной в терапии легкой или умеренной гипоксически-ишемической энцефалопатии. [69,70] Хотя многие компоненты ее реализации еще не оптимизированы, терапия гипотермией становится все более доступна для детей с умеренной и тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатией. Некоторые даже утверждают, что не подлежит обсуждению необходимость терапии гипотермией с родителями. [71,72]
     Два метода были использованы в ходе клинических испытаний: селективное охлаждение головы и охлаждение всего тела.
     При избирательном охлаждении головки колпачок (CoolCap) с каналами для циркуляции холодной воды находится над головой ребенка и насосные устройства способствует непрерывной циркуляции холодной воды. Носоглоточная или ректальная температура поддерживается на уровне 34-35 ° С в течение 72 часов.
     При гипотермии тела в целом ребенок находится на коммерчески доступных одеялах охлаждения внутри которых циркулирует холодная вода, так что необходимый уровень гипотермии достигается быстро и поддерживается в течение 72 часов.
     Сравнительные преимущества и недостатки этих 2 методов не были установлены.
     Каков оптимальный способ нагревания?
     Нагревание это критический период.
     В клинических испытаниях, нагревание проводили постепенно, в течение 6-8 часов. Можно ли использовать аЭЭГ, чтобы улучшить отбор кандидатов на гипотермию?
     Исследования свидетельствуют, что гипотермия не влияет на детей с наиболее тяжелыми изменениями аЭЭГ. Полученные результаты свидетельствуют, что охлаждение было полезно только у детей с менее серьезными изменениями аЭЭГ.

Будущие нейропротекторные стратегии

     К перспективным направлениям относятся следующие:
     Профилактическое использование барбитуратов: в небольшом рандомизированном исследовании высокие дозы фенобарбитала (40 мг / кг), давали в течение 1 часа у детей с тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатией. У пролеченных детей было меньше судорог (9 из 15), чем у младенцев, не получавшим лечения (14 из 16). У детей, получавших люминал, также было меньше неврологического дефицита в возрасте 3 лет (4 из 15), чем у детей без лечения (13 из 16). [80] В другом небольшом исследовании, тиопентал давался от 2 до 24 часов, что не привело к учащению судорог или ухудшению других показателей нервно-психического развития в течение 12 месяцев. [81]
     Аллопуринол: Улучшение выживаемости и нормализация мозгового кровотока (КБФ) были отмечены при исследовании в небольшой группе детей с этим поглотителем свободных радикалов. [84]
     Эритропоэтин: В недавнем исследовании использования малых доз эритропоэтина (300-500 ед / кг) назначавшегося на 2 недели, начиная с первых 48 часов жизни, отмечено снижение частоты смерти или среднетяжелой и тяжелой инвалидности в возрасте 18 месяцев (43,8% против 24,6 %; P <0,05) у детей от умеренной до тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатии. Анализ подгрупп показал, что только детей с умеренной инвалидностью эта терапия была эффективна. [83]

Список литературы

     1.[Guideline] American Academy of Pediatrics. Relation between perinatal factors and neurological outcome. In: Guidelines for Perinatal Care. 3rd ed. Elk Grove Village, Ill: American Academy of Pediatrics; 1992:221-234.
     2.[Guideline] Committee on fetus and newborn, American Academy of Pediatrics and Committee on obstetric practice, American College of Obstetrics and Gynecology. Use and abuse of the APGAR score. Pediatr. 1996;98:141-142. [Medline].
     3.Ferriero DM. Neonatal brain injury. N Engl J Med. Nov 4 2004;351(19):1985-95. [Medline].
     4.Perlman JM. Brain injury in the term infant. Semin Perinatol. Dec 2004;28(6):415-24. [Medline].
     5.Grow J, Barks JD. Pathogenesis of hypoxic-ischemic cerebral injury in the term infant: current concepts. Clin Perinatol. Dec 2002;29(4):585-602, v. [Medline].
     6.Papile LA, Rudolph AM, Heymann MA. Autoregulation of cerebral blood flow in the preterm fetal lamb. Pediatr Res. Feb 1985;19(2):159-61. [Medline].
     7.Rosenkrantz TS, Diana D, Munson J. Regulation of cerebral blood flow velocity in nonasphyxiated, very low birth weight infants with hyaline membrane disease. J Perinatol. 1988;8(4):303-8. [Medline].
     8.Pacher P, Beckman JS, Liaudet L. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease. Physiol Rev. Jan 2007;87(1):315-424. [Medline].
     9.Roth SC, Baudin J, Cady E, Johal K, Townsend JP, Wyatt JS. Relation of deranged neonatal cerebral oxidative metabolism with neurodevelopmental outcome and head circumference at 4 years. Dev Med Child Neurol. Nov 1997;39(11):718-25. [Medline].
     10.Berger R, Garnier Y. Pathophysiology of perinatal brain damage. Brain Res Brain Res Rev. Aug 1999;30(2):107-34. [Medline].
     11.Rivkin MJ. Hypoxic-ischemic brain injury in the term newborn. Neuropathology, clinical aspects, and neuroimaging. Clin Perinatol. Sep 1997;24(3):607-25. [Medline].
     12.Vannucci RC. Mechanisms of perinatal hypoxic-ischemic brain damage. Semin Perinatol. Oct 1993;17(5):330-7. [Medline].
     13.Vannucci RC, Yager JY, Vannucci SJ. Cerebral glucose and energy utilization during the evolution of hypoxic-ischemic brain damage in the immature rat. J Cereb Blood Flow Metab. Mar 1994;14(2):279-88. [Medline].
     14.de Haan HH, Hasaart TH. Neuronal death after perinatal asphyxia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. Aug 1995;61(2):123-7. [Medline].
     15.McLean C, Ferriero D. Mechanisms of hypoxic-ischemic injury in the term infant. Semin Perinatol. Dec 2004;28(6):425-32. [Medline].
     16.Bryce J, Boschi-Pinto C, Shibuya K, Black RE. WHO estimates of the causes of death in children. Lancet. Mar 26-Apr 1 2005;365(9465):1147-52. [Medline].
     17.Lawn J, Shibuya K, Stein C. No cry at birth: global estimates of intrapartum stillbirths and intrapartum-related neonatal deaths. Bull World Health Organ. Jun 2005;83(6):409-17. [Medline].
     18.Gluckman PD, Wyatt JS, Azzopardi D, et al. Selective head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: multicenter randomised trial. Lancet. 2005;365:663-70. [Medline].
     19.Shankaran S, Laptook AR, Ehrenkranz RA, et al. Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. N Engl J Med. Oct 13 2005;353(15):1574-84. [Medline].
     20.van Handel M, Swaab H, de Vries LS, Jongmans MJ. Long-term cognitive and behavioral consequences of neonatal encephalopathy following perinatal asphyxia: a review. Eur J Pediatr. Jul 2007;166(7):645-54. [Medline].
     21.Pin TW, Eldridge B, Galea MP. A review of developmental outcomes of term infants with post-asphyxia neonatal encephalopathy. Eur J Paediatr Neurol. May 2009;13(3):224-34. [Medline].
     22.Simon NP. Long-term neurodevelopmental outcome of asphyxiated newborns. Clin Perinatol. Sep 1999;26(3):767-78. [Medline].
     23.Martin-Ancel A, Garcia-Alix A, Gaya F, Cabanas F, Burgueros M, Quero J. Multiple organ involvement in perinatal asphyxia. J Pediatr. 1995;127:786-793. [Medline].
     24.Shah P, Riphagen S, Beyene J, Perlman M. Multiorgan dysfunction in infants with post-asphyxial hypoxic-ischaemic encephalopathy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2004;89:F152-F155. [Medline].
     25.Mizrahi EM, Kellaway P. Characterization and classification of neonatal seizures. Neurology. Dec 1987;37(12):1837-44. [Medline].
     26.Hahn JS, Olson DM. Etiology of Neonatal Seizures. NeoReviews. 2004;5(8):e327.
     27.Sarnat HB, Sarnat MS. Neonatal encephalopathy following fetal distress: A clinical and electroencphalographic study. Archives of Neur. 1976;33:696-705.
     28.Badawi N, Kurinczuk JJ, Keogh JM, et al. Antepartum risk factors for newborn encephalopathy: the Western Australian case-control study. British Medical Journal. 1998;317:1549-1553. [Medline].
     29.Graham EM, Ruis KA, Hartman AL, Northington FJ, Fox HE. A systematic review of the role of intrapartum hypoxia-ischemia in the causation of neonatal encephalopathy. Am J Obstet Gynecol. Dec 2008;199(6):587-95. [Medline].
     30.Enns, GM. Inborn errors of metabolism masquerading as hypoxic-ischemic encephalopathy. Neoreviews. 2005;6:e549-e558.
     31.Huang BY, Castillo M. Hypoxic-ischemic brain injury: imaging findings from birth to adulthood. Radiographics. Mar-Apr 2008;28(2):417-39; quiz 617. [Medline].
     32.Latchaw RE, Truwit CE. Imaging of perinatal hypoxic-ischemic brain injury. Semin Pediatr Neurol. Mar 1995;2(1):72-89. [Medline].
     33.Rutherford M, Pennock J, Schwieso J, Cowan F, Dubowitz L. Hypoxic-ischaemic encephalopathy: early and late magnetic resonance imaging findings in relation to outcome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1996;75:F145-F151. [Medline].
     34.Cowan FM, de Vries LS. The internal capsule in neonatal imaging. Semin Fetal Neonatal Med. Oct 2005;10(5):461-74. [Medline].
     35.Brenner, D.J. Estimating cancer risks from pediatric CT: going from the qualitative to the quantitative. Pediatr. Radiol. 1996;32:228-231. [Medline].
     36.de Vries LS, Toet MC. Amplitude integrated electroencephalography in the full-term newborn. Clin Perinatol. 2006;33:619-632. [Medline].
     37.Hellstrom-Westas L, Rosen I. Continuous brain-function monitoring: state of the art in clinical practice. Semin Fetal Neonatal Med. 2006;11:503-511. [Medline].
     38.van Rooij LGM, Toet MC, Osredkar D, van Huffelen AC, Groenendaal F, de Vries LS. Recovery of amplitude integrated electroencephalographic background patterns within 24 hours of perinatal asphyxia. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2005;90:F245-F251. [Medline].
     39.[Best Evidence] Jacobs S, Hunt R, Tarnow-Mordi W, Inder T, Davis P. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2007;4:CD003311. [Medline].
     40.Spitzmiller RE, Phillips T, Meinzen-Derr J, Hoath SB. Amplitude-integrated EEG is useful in predicting neurodevelopmental outcome in full-term infants with hypoxic-ischemic encephalopathy: a meta-analysis. Journal of Child Neurology. 2007;22:1069-1078. [Medline].
     41.Pressler RM, Boylan GB, Morton M, Binnie CD, Rennie JM. Early serial EEG in hypoxic ischaemic encephalopathy. Clinical neurophysiology. 2001;112:31-37. [Medline].
     42.Rowe JC, Holmes GL, Hafford J, et al. Prognostic value of the electroencephalogram in term and preterm infants following neonatal seizures. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. Mar 1985;60(3):183-96. [Medline].
     43.Murray DM, Boylan GB, Ryan CA, Connolly S. Early EEG Findings in Hypoxic-Ischemic Encephalopathy Predict Outcomes at 2 Years. Pediatrics. Aug 24 2009;[Medline].
     44.Sinclair DB, Campbell M, Byrne P, Prasertsom W, Robertson CMT. EEG and long-term outcome of term infants with neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Clinical neurophysiology. 1999;110:655-659. [Medline].
     45.Shankaran S. The postnatal management of the asphyxiated term infant. Clin Perinatol. Dec 2002;29(4):675-92. [Medline].
     46.Stola A, Perlman J. Post-resuscitation strategies to avoid ongoing injury following intrapartum hypoxia-ischemia. Semin Fetal Neonatal Med. Dec 2008;13(6):424-31. [Medline].
     47.Perlman JM. Intervention strategies for neonatal hypoxic-ischemic cerebral injury. Clin Ther. Sep 2006;28(9):1353-65. [Medline].
     48.[Guideline] Ten VS, Matsiukevich D. Room air or 100% oxygen for resuscitation of infants with perinatal depression. Curr Opin Pediatr. Apr 2009;21(2):188-93. [Medline].
     49.[Guideline] American Academy of Pediatrics. Committee on Fetus and Newborn. Use of inhaled nitric oxide. Pediatrics. Aug 2000;106(2 Pt 1):344-5. [Medline].
     50.[Best Evidence] Kecskes Z, Healy G, Jensen A. Fluid restriction for term infants with hypoxic-ischaemic encephalopathy following perinatal asphyxia. Cochrane Database Syst Rev. Jul 20 2005;CD004337. [Medline].
     51.Bakr AF. Prophylactic theophylline to prevent renal dysfunction in newborns exposed to perinatal asphyxia--a study in a developing country. Pediatr. Nephrol. 2005;20:1249-1252. [Medline].
     52.Bhat MA, Shah ZA, Makhdoomi MS, Mufti MH. Theophylline for renal function in term neonates with perinatal asphyxia: a randomized, placebo-controlled trial. J. Pediatr. 2006;149:180-184. [Medline].
     53.Jenik AG, Ceriani Cernadas JM, Gorenstein A, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the effects of prophylactic theophylline on renal function in term neonates with perinatal asphyxia. Pediatrics. 2000;105:E45. [Medline].
     54.Salhab WA, Wyckoff MH, Laptook AR, Perlman JM. Initial hypoglycemia and neonatal brain injury in term infants with severe fetal acidemia. Pediatrics. Aug 2004;114(2):361-6. [Medline].
     55.Laptook A, Tyson J, Shankaran S, et al. Elevated temperature after hypoxic-ischemic encephalopathy: risk factor for adverse outcomes. Pediatrics. Sep 2008;122(3):491-9. [Medline].
     56.Miller SP, Weiss J, Barnwell A, et al. Seizure-associated brain injury in term newborns with perinatal asphyxia. Neurology. Feb 26 2002;58(4):542-8. [Medline].
     57.Scher MS. Neonatal seizures and brain damage. Pediatr Neurol. Nov 2003;29(5):381-90. [Medline].
     58.Holmes GL. Effects of seizures on brain development: lessons from the laboratory. Pediatr Neurol. Jul 2005;33(1):1-11. [Medline]. 59.Boylan GB, Rennie JM, Chorley G, et al. Second-line anticonvulsant treatment of neonatal seizures: a video-EEG monitoring study. Neurology. Feb 10 2004;62(3):486-8. [Medline].
     60.Boylan GB, Rennie JM, Pressler RM, Wilson G, Morton M, Binnie CD. Phenobarbitone, neonatal seizures, and video-EEG. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. May 2002;86(3):F165-70. [Medline].
     61.Painter MJ, Scher MS, Stein AD, Armatti S, Wang Z, Gardiner JC, et al. Phenobarbital compared with phenytoin for the treatment of neonatal seizures. N Engl J Med. Aug 12 1999;341(7):485-9. [Medline].
     62.Castro Conde JR, Hernandez Borges AA, et al. Midazolam in neonatal seizures with no response to phenobarbital. Neurology. Mar 8 2005;64(5):876-9. [Medline].
     63.Maytal J, Novak GP, King KC. Lorazepam in the treatment of refractory neonatal seizures. J Child Neurol. Oct 1991;6(4):319-23. [Medline].
     64.Gunn AJ, Gunn TR. The 'pharmacology' of neuronal rescue with cerebral hypothermia. Early Hum Dev. Nov 1998;53(1):19-35. [Medline].
     65.Gunn AJ. Cerebral hypothermia for prevention of brain injury following perinatal asphyxia. Curr Opin Pediatr. 2000;12(2):111-115. [Medline].
     66.Eicher DJ, Wagner CL, Katikaneni LP, et al. Moderate hypothermia in neonatal encephalopathy: safety outcomes. Pediatr Neurol. 2005;32 (1):18-24. [Medline].
     67.Eicher DJ, Wagner CL, Katikaneni LP, et al. Moderate hypothermia in neonatal encephalopathy: efficacy outcomes. Pediatr Neurol. 2006;34(2):169. [Medline].
     68.Shankaran S, Pappas A, Laptook AR, et al. Outcomes of safety and effectiveness in a multicenter randomized, controlled trial of whole-body hypothermia for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics. Oct 2008;122(4):e791-8. [Medline].
     69.Laptook AR. Use of therapeutic hypothermia for term infants with hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatr Clin North Am. Jun 2009;56(3):601-16, Table of Contents. [Medline].
     70.Shankaran S. Neonatal encephalopathy: treatment with hypothermia. J Neurotrauma. Mar 2009;26(3):437-43. [Medline].
     71.Wilkinson DJ. Cool heads: ethical issues associated with therapeutic hypothermia for newborns. Acta Paediatr. Feb 2009;98(2):217-20. [Medline].
     72.Perlman M, Shah PS. Ethics of therapeutic hypothermia. Acta Paediatr. Feb 2009;98(2):211-3. [Medline].
     73.Edwards AD, Azzopardi DV. Therapeutic hypothermia following perinatal asphyxia. Arch Dis Child Fetal Neonatal ed. 2006;91:F127-F131. [Medline].
     74.Fairchild K, Sokora D, Scott J, Zanelli S. Therapeutic hypothermia on neonatal transport: 4-year experience in a single NICU. Journal of Perinatology. 2009;In press.
     75.Schulzke SM, Rao S, Patole SK. A systematic review of cooling for neuroprotection in neonates with hypoxic ischemic encephalopathy - are we there yet?. BMC Pediatrics. 2007;7:30. [Medline].
     76.Shah PS, Ohlsson A, Perlman M. Hypothermia to treat neonatal hypoxic ischemic encephalopathy: systematic review. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007;161:951-958. [Medline].
     77.[Best Evidence] Azzopardi DV, Strohm B, Edwards AD, et al. Moderate hypothermia to treat perinatal asphyxial encephalopathy. N Engl J Med. Oct 1 2009;361(14):1349-58. [Medline].
     78.Zanelli SA, Naylor M, Dobbins N, et al. Implementation of a 'Hypothermia for HIE' program: 2-year experience in a single NICU. J Perinatol. 2008;28(3):171-175. [Medline].
     79.Vannucci RC, Perlman JM. Interventions for perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics. Dec 1997;100(6):1004-14. [Medline].
     80.Hall RT, Hall FK, Daily DK. High-dose phenobarbital therapy in term newborn infants with severe perinatal asphyxia: a randomized, prospective study with three-year follow-up. J Pediatr. Feb 1998;132(2):345-8. [Medline].
     81.Goldberg RN, Moscoso P, Bauer CR, et al. Use of barbiturate therapy in severe perinatal asphyxia: a randomized controlled trial. J Pediatr. Nov 1986;109(5):851-6. [Medline].
     82.[Best Evidence] Evans DJ, Levene MI, Tsakmakis M. Anticonvulsants for preventing mortality and morbidity in full term newborns with perinatal asphyxia. Cochrane Database Syst Rev. Jul 18 2007;CD001240. [Medline].
     83.Zhu C, Kang W, Xu F, et al. Erythropoietin improved neurologic outcomes in newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics. Aug 2009;124(2):e218-26. [Medline].
     84.Van Bel F, Shadid M, Moison RM, et al. Effect of allopurinol on postasphyxial free radical formation, cerebral hemodynamics, and electrical brain activity. Pediatrics. Feb 1998;101(2):185-93. [Medline]. [Full Text].
     85.Robertson CM, Perlman M. Follow-up of the term infant after hypoxic-ischemic encephalopathy. Paediatr Child Health. May 2006;11(5):278-82. [Medline].
     86.Depp R. Perinatal asphyxia: assessing its causal role and timing. Semin Pediatr Neurol. Mar 1995;2(1):3-36. [Medline].
     87.Patel J, Edwards AD. Prediction of outcome after perinatal asphyxia. Curr Opin Pediatr. Apr 1997;9(2):128-32. [Medline].
     88.Gunn AJ, Wyatt JS, Whitelaw A, et al. Therapeutic hypothermia changes the prognostic value of clinical evaluation of neonatal encephalopathy. J Pediatr. Jan 2008;152(1):55-8, 58.e1. [Medline].
     89.Gunn AJ, Gunn TR, de Haan HH, Williams CE, Gluckman PD. Dramatic neuronal rescue with prolonged selective head cooling after ischemia in fetal lambs. 1: J Clin Invest. 1997;99(2):248-256. [Medline].
     90.Gunn AJ, Hoehn T, Hansmann G, et al. Hypothermia: an evolving treatment for neonatal hypoxic ischemic encephalopathy. Pediatrics. 2008;121:648-649. [Medline].
     91.Volpe JJ. Hypoxic-ischemic encephalopathy. In: Neurology of the newborn. 5th. Saunders - Elsevier; 2008:6-9.